L’anemia aplastica, detta anche aplasia midollare, è una forma di anemia causata dall’insufficiente produzione di globuli rossi nel midollo osseo e generalmente si accompagna alla mancata produzione di tutte le classi di cellule del sangue (pancitopenia). Nell’anemia aplastica quindi diminuiscono i livelli di globuli rossi (anemia), globuli bianchi (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia). Ne consegue quindi un calo generalizzato delle staminali ematopoietiche e della loro capacità di produrre gli elementi maturi del sangue.
Il midollo osseo può diventare insufficiente e generare anemia aplastica per diverse cause: difetti delle staminali o danno midollare (da malattie immunitarie, tumori, infezioni, radiazioni, agenti chimici). La patologia è rara, ma molto grave e rapidamente mortale se non trattata: causa infatti grave anemia, suscettibilità alle infezioni ed è associata ad emorragie per carenza di piastrine.
Anemia Aplastica: cos’è?
L’anemia plastica è considerata rara (5-10 casi all’anno ogni milione di persone) ed è più comune in adolescenti e giovani adulti. Il midollo osseo, per svariate cause, diventa incapace di produrre gli elementi maturi del sangue (eritrociti, ma anche leucociti e piastrine) ed i sintomi sono causati dalla grave anemia, dalla mancanza di leucociti (suscettibilità alle infezioni da parte di tutti i patogeni) ed emorragie, che si manifestano con petecchie ed ecchimosi.
[md_boxinfo title=”Curiosità”]Se non trattata, la malattia è mortale: il tasso di sopravvivenza è del 50% a tre mesi e del 20% a sei mesi. La terapia tuttavia risolve positivamente l’80-90% dei casi.[/md_boxinfo]
La patogenesi della malattia è mista, ovvero il midollo osseo diventa insufficiente per una serie di cause:
- Alterata crescita e differenziamento delle cellule staminali ematopoietiche
- Alterato ambiente midollare, sia dal punto di vista chimico che dal punto di vista cellulare: elevata percentuale di cellule staminali inefficienti
- Presenza nel midollo osseo di citochine immunitarie ad azione inibitoria, come l’interferone alfa ed il TNF-alfa
L’anemia aplastica non ha una causa unica ed in circa la metà dei soggetti colpiti non si riesce a definire la causa scatenante; le cause possono essere genetiche, ambientali e miste e probabilmente esiste una predisposizione o sensibilità individuale verso l’azione mielotossica da parte di sostanze sintetiche utilizzate nell’industria. Le anemie aplastiche si dividono innanzitutto in:
- Genetiche (20% dei casi). La causa dell’aplasia midollare è congenita, ovvero presente sin dal concepimento. In questi casi l’aplasia midollare rappresenta la fase terminale di una malattia cronica.
- Acquisite (80% dei casi). È la forma più frequente e può essere causata da farmaci, infezioni virali, radiazioni ionizzanti, sostanze chimiche e tumori che infiltrano il midollo.
Anemia aplastica diagnosi
La diagnosi di anemia aplastica comprende l’esame obiettivo del paziente, la compilazione dell’anamnesi familiare e personale e gli esami di laboratorio (striscio di sangue periferico, emocromo con formula leucocitaria, metabolismo del ferro, esami di funzionalità epatica). Le analisi del sangue dimostrano il calo dei precursori di eritrociti (anemia aplastica), leucociti (leucopenia) e piastrine (trombocitopenia), in un quadro di diminuzione generalizzata di tutte le cellule del sangue (pancitopenia). Importante è la conta dei reticolociti, cioè i globuli rossi immaturi: se inferiore all’1% indica una insufficienza rigenerativa della linea eritroide. La ferritina si presenta aumentata, così come la concentrazione di ferro nel sangue, perché la sua captazione è ridotta a causa della mancanza di cellule che lo utilizzano.
La conferma della diagnosi richiede invece la biopsia del midollo osseo e l’aspirato midollare: in condizioni normali dovrebbe presentare un 50-70% di cellule staminali ematiche, mentre nell’anemia aplastica esse sono quasi del tutto assenti e sostituite da cellule adipose. Bisogna inoltre fare attenzione a differenziare l’anemia aplastica dalle citopenie selettive e dalle leucemie acute: in questo caso è necessario l’esame in citofluorimetria per differenziare le popolazioni del sangue.
[md_boxinfo title=”Curiosità”]Il trapianto di midollo da donatore familiare compatibile è l’opzione di prima scelta perché rappresenta una possibilità di cura definitiva: il suo impiego ha un tasso di sopravvivenza superiore al 90%. La terapia immunosoppressiva invece ha lo scopo di sopprimere la disregolazione immune, presente nelle anemie aplastiche, utilizzando farmaci ad azione immunosoppressiva con elevate percentuali di successo e di sopravvivenza a lungo termine.[/md_boxinfo]
Anemia aplastica severa
La gravità dell’anemia aplastica si distingue in base al numero di granulociti neutrofili. L’anemia aplastica viene definita severa se i neutrofili sono inferiori a 500/mmc, le piastrine inferiori a 20.000/mmc e la cellularità midollare inferiore al 20%. In caso di una riduzione dei neutrofili al di sotto dei 200/mmc si parla di aplasia midollare molto severa.
[md_boxinfo title=”Curiosità”]Nella forma severa di aplasia midollare i pazienti sono fortemente anemici, soggetti ad emorragie e suscettibili alle infezioni, oltre ad essere soggetti ad un numero maggiore di complicanze durante il trattamento. La terapia di supporto in emergenza richiede immediate trasfusioni di sangue, per ovviare alla carenza di eritrociti e di piastrine e trattare l’anemia ed il rischio di gravi emorragie.[/md_boxinfo]
Una volta momentaneamente scongiurato il rischio di decesso, le opzioni terapeutiche consistono in:
- terapia immunosoppressiva e stimolante l’ematopoiesi. Prescritta solitamente agli adulti e nei casi in cui il trapianto non sia possibile, ad esempio in mancanza di un donatore compatibile.
- trapianto allogenico di midollo osseo. Quest’ultima è la migliore opzione nei pazienti giovani di età inferiore ai 20 anni, poiché il tasso di sopravvivenza è molto favorevole.
Con la terapia immunosoppressiva ed il trapianto di midollo, la sopravvivenza a 5 anni è del 70%; tuttavia l’anemia aplastica severa comporta un certo rischio di sindromi mielodisplastiche e di leucemia, che possono insorgere anche molti anni dopo la guarigione.
Anemia aplastica congenita
Le aplasie midollari congenite rappresentano una parte minore (circa 1/5) delle anemie aplastiche; si manifestano subito dopo la nascita del bambino oppure dopo alcuni anni, nel qual caso rappresentano la progressione di un’altra malattia genetica, già presente ma non diagnosticata. L’anemia aplastica congenita può essere causata da malattie quali:
- Anemia di Fanconi. Patologia relativamente frequente (1 caso ogni 33 mila nati, in maggioranza maschi) a causa della quale si ha una carenza delle molecole che riparano i danni al DNA. La mancanza dei meccanismi di protezione del genoma rende maggiormente probabile sviluppare patologie tumorali di diverse tipologie, nonché l’aplasia midollare, che può rappresentare una delle conseguenze. Il trattamento consiste nel trapianto allogenico di staminali ematopoietiche.
- Discheratosi congenita. Malattia molto rara che causa principalmente alterazioni cutanee ma che può progredire provocando anomalie midollari, fino all’aplasia totale.
- Anemia di Blackfan-Diamond. Malattia ematologica rara che causa la totale assenza di globuli rossi prodotti dal midollo, per la loro tendenza a morire precocemente.
- Sindrome di Shwachman-Diamond. Malattia genetica rara che causa insufficienza pancreatica, alterazioni ossee e gravi disfunzioni del midollo osseo, principalmente neutropenia ma anche anemia, piastrinopenia e vari gradi di mielodisplasia.
- Trombocitopenia amegacariocitica congenita. Malattia rara caratterizzata da grave carenza di piastrine nei primi anni di vita; si presenta immediatamente (spesso nel primo mese di vita, per la totale mancanza di megacariociti) e progredisce nell’infanzia con anomalie midollari e pancitopenia, che portano all’aplasia midollare.
Anemia aplastica idiopatica
L’anemia aplastica idiopatica rappresenta il 70-80% delle diagnosi di anemia aplastica; il termine idiopatico, in medicina, significa che non se ne conosce la causa. In questa forma di aplasia midollare, non si è in grado di identificare una malattia, un agente chimico, un farmaco o un patogeno che abbia causato l’aplasia. In genere, è estremamente difficile identificare con certezza la causa di una anemia aplastica, specialmente quando la causa è acquisita; la difficoltà di identificare l’agente causale rende ragione dell’elevato numero di casi di aplasia classificato sotto questo termine.
Sono numerosissimi i farmaci, le sostanze chimiche e gli agenti patogeni che potrebbero causare l’anemia aplastica ma non essere riconosciuti come causa, ad esempio perché è passato un certo lasso di tempo tra l’esposizione e la diagnosi, oppure perché il soggetto non è a conoscenza dell’esposizione. Per questo motivo la gestione clinica dei pazienti con anemia aplastica da cause sconosciute è estremamente complessa: è necessario indagare qualsiasi fattore, compresa la suscettibilità genetica del paziente (sono stati scoperti alcune varianti geniche e mutazioni maggiormente associate al rischio di anemia aplastica).
- Leggi anche: Anemia megaloblastica: cos’è? Cause, Terapia e cure
Anemia aplastica: sintomi
La sintomatologia dell’anemia aplastica è evidente in quanto la carenza delle principali popolazioni ematiche causa anemia, suscettibilità alle infezioni ed emorragie. I sintomi tuttavia possono anche essere sistemici e non direttamente legati alla pancitopenia. L’aplasia midollare può causare:
- anemia
- difficoltà respiratoria
- debolezza
- sanguinamenti anomali: petecchie, ecchimosi, ematomi
- ulcere del cavo orale
- piccole emorragie retiniche
- episodi infettivi da immunodeficienza, infezioni opportunistiche (bronchiti, polmoniti, ascessi ecc)
- pallore
- insufficienza cardiaca
Anemia aplastica: cause
Le cause dell’anemia aplastica si possono dividere in congenite ed acquisite.
- Cause congenite
Rappresentano il 20% dei casi nei quali la causa dell’aplasia midollare è congenita, ovvero presente sin dal concepimento, come nei casi dell’anemia di Fanconi, dell’anemia di Blackfan-Diamond (eritroblastopenia) e della discheratosi congenita. In questi casi l’aplasia midollare rappresenta la fase terminale di una malattia cronica che può colpire altri organi ed apparati.
Le cause di queste malattie sono mutazioni a carico di geni coinvolti nel differenziamento cellulare e nella riparazione del DNA. Recentemente sono state identificate mutazioni nell’enzima telomerasi, che svolge azione costruttiva e riparatrice sui telomeri e la cui lenta erosione è parzialmente responsabile del fisiologico invecchiamento cellulare: le cellule midollari mutate vanno incontro ad un precocissimo invecchiamento che le uccide per morte cellulare programmata (apoptosi). Vedi anche: Anemia Perniciosa.
- Cause acquisite
Rappresentano l’80% dei casi. È la forma più frequente ed è provocata da agenti chimici, fisici, biologici e tossine acquisite dall’ambiente; molto noto il benzene, ampiamente utilizzato dalle industrie e cancerogeno, ma sono state identificate numerose sostanze di sintesi il cui potenziale mielotossico può generare la malattia in soggetti geneticamente predisposti. È il caso dei pesticidi (organofosfati e carbammati) e dei solventi organici (benzene e toluene). Il rischio di anemia aplastica aumenta esponenzialmente con l’esposizione a queste sostanze, che possono produrre una azione mielotossica dose-dipendente o su base occasionate (effetto imprevedibile, indipendente dalla dose).
Alcuni esempi di farmaci sospettati di aver causato sporadicamente casi di anemia aplastica, probabilmente in soggetti geneticamente predisposti, sono:
- antibiotici (cloramfenicolo e chinacrina)
- analgesici (fenilbutazone e metamizolo)
- anticonvulsivanti (metilfenilidantoina, carbamazepina e Trimetadione)
- antidiabetici (tolbutamide)
- antireumatici (sali d’oro e acido acetilsalicilico)
- antiblastici (la maggior parte dei chemioterapici e degli antiblastici è tossica per il midollo osseo) e radioterapia
Altre cause acquisite di anemia aplastica sono:
- infezioni virali: virus erpetici come il Citomegalovirus ed il virus di Epstein Barr (agente eziologico della mononucleosi infettiva), virus dell’epatite A, B e C, Parvovirus (Parvovirus B19, più pericoloso negli affetti da anemia falciforme), virus della dengue, Retrovirus (HIV). L’anemia aplastica si manifesta in circa il 2% dei pazienti colpiti da una grave epatite virale.
- esposizione a radiazioni ionizzanti (la scienziata Marie Curie morì di anemia dopo aver lavorato a lungo con materiali radioattivi, non conoscendone la pericolosità)
- Gravidanza (più spesso causa di recidiva in pazienti guarite o in trattamento)
- Malattie autoimmuni (lupus eritematoso sistemico ed artrite reumatoide)
- Sindromi mielodisplastiche
- Emoglubinuria parossistica notturna (anemia emolitica cronica con trombocitopenia e/o neutropenia)
Nel 70-80% dei casi di aplasia midollare acquisita non si conosce la causa (anemia aplastica idiopatica).
Anemia aplastica: cura
L’anemia aplastica è una malattia grave e potenzialmente letale a breve termine, perché solitamente colpisce la produzione di tutte le cellule del sangue. La terapia può provocare complicanze anche serie, quindi deve essere scelta con attenzione ed il malato deve essere gestito possibilmente da parte di un team multidisciplinare con esperienza nel campo e nella gestione di pazienti complessi. Nei casi di anemia aplastica di lieve entità, può essere sufficiente una terapia di supporto: l’eliminazione dell’elemento che ha causato l’anemia (ad esempio un farmaco), eventualmente trasfusioni di sangue per gestire la fase acuta e si attende la regressione della patologia, che comprende la piena ripresa della funzionalità midollare.
Più spesso tuttavia si rende necessario programmare terapie specifiche, oltre a quella di supporto che ha la funzione di alleviare i sintomi e rimediare alla pancitopenia. Il trattamento dei pazienti con anemia aplastica, specialmente se pediatrici, va effettuato in centri specialistici. L’iter diagnostico-terapeutico è estremamente complesso ed il trattamento specifico si basa sul ripristino della ematopoiesi attraverso il trapianto di cellule
staminali emopoietiche o l’avvio di terapia immunosoppressiva.
Terapia immunosoppressiva
La terapia immunosoppressiva è di prima scelta nei pazienti con anemia aplastica severa privi di un donatore familiare e che quindi non possono essere sottoposti a trapianto di midollo. Questa terapia si basa sulla somministrazione di immunoglobuline, come la ATG, e/o di farmaci immunosoppressori (la più utilizzata è la ciclosporina, ma anche steroidi).
Successivamente vengono somministrati fattori di crescita midollare (G-CSF) per stimolare la ripresa dell’emopoiesi. La terapia è gravata da effetti collaterali pesanti, a breve ed a lungo termine; per i pazienti refrattari al trattamento o recidivanti, non candidabili al trapianto, sono stati ideati protocolli alternativi (micofenolato mofetile, Sirolimus, ciclofosfamide ad alte dosi, androgeni, Rituximab, Alemtuzumab, Daclizumab).
Trapianto allogenico di midollo
Il trapianto di cellule staminali emopoietiche rappresenta il trattamento di prima scelta nei bambini con aplasia midollare grave o molto grave, che dispongano di un familiare HLA compatibile. Nel trapianto di midollo, il paziente viene sottoposto ad un regime di condizionamento con farmaci immunosoppressivi (solitamente fludarabina, ciclosporina, metotrexato e ciclofosfamide) allo scopo di distruggere completamente il midollo osseo malato e preparare l’organismo al trapianto. Il midollo del donatore viene prelevato dall’interno dell’osso, purificato con procedure specifiche per isolare le cellule staminali ed infine infuso nel paziente ricevente.
Il trapianto di midollo da donatore familiare ha una percentuale di successo vicina al 90%, che cala drasticamente nel caso di donatore familiare non compatibile, oppure non familiare. Sono frequenti le complicanze da riattivazione virale, rigetto del trapianto, Graft Versus Host Disease (GVHD) ed infezioni.
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