Cos’è l’anemia emolitica? Il termine anemia si riferisce a una condizione in cui il numero di globuli rossi è insufficiente a trasportare abbastanza ossigeno agli organi ed ai tessuti. Esistono moltissime forme di anemia: l’anemia emolitica è una forma di anemia in cui la diminuzione del numero di eritrociti è dovuta alla loro prematura distruzione, prima dei canonici 120 giorni di vita. Inoltre, in questa forma di anemia la sintesi di nuovi globuli rossi è insufficiente a compensare la loro mancanza.
Si parla di anemia quando i livelli di emoglobina nel sangue sono inferiori a 13 g/dl (nell’uomo) o 12 g/dl (nella donna), oppure quando l’ematocrito è inferiore al 40% nell’uomo o al 37% nella donna. L’anemia emolitica può essere un disturbo acuto o cronico, causato come dice il nome stesso dall’emolisi, la distruzione dei globuli rossi con accorciamento della sua vita media. L’emolisi può essere intravascolare o extravascolare e causare sintomi seri, anche se raramente è letale. Vediamo insieme che cos’è l’anemia emolitica, quali sono le cause, come diagnosticarla e come curarla.
Anemia Emolitica: cos’è?
I globuli rossi, le cellule del sangue deputate al trasporto dell’emoglobina ai tessuti, hanno una vita media di 120 giorni dal momento in cui fuoriescono dal midollo osseo; al termine della loro vita, vengono sequestrati dalla milza e dal fegato e distrutti. Man mano che l’eritrocita invecchia, perde componenti cellulari e la sua membrana si danneggia.
Se la velocità di distruzione dei globuli rossi supera quella di produzione di nuovi eritrociti e quindi il turnover eritrocitario è aumentato, si parla di anemia emolitica.
L’emolisi può avere diverse cause. Se l’evento è transitorio e acuto, solitamente non porta conseguenze a lungo termine; se invece il processo è cronico, l’aumentata produzione di bilirubina (prodotta del catabolismo eritrocitario) aumenta il rischio di formazione di calcoli biliari ed aumenta il deposito di bilirubinato di calcio. Nelle emolisi croniche si possono presentare anche sintomi come la splenomegalia (aumento del volume della milza, organo che si occupa del catabolismo dei globuli rossi) seguita da ipersplenismo (anomala iperattività della milza con neutropenia e trombocitopenia).
Una anemia emolitica cronica causa emoglobinuria persistente (presenza di emoglobina nelle urine) con notevole perdita di ferro, che a sua volta peggiora l’anemia, perché i globuli rossi di nuova formazione saranno carenti di ferro (anemia sideropenica). L’emoglobina è inoltre tossica per i tubuli renali e può causare a lungo termine una insufficienza renale. A seconda della sede in cui avviene la distruzione degli eritrociti, l’anemia emolitica si divide in intravascolare o extravascolare; a seconda del difetto che è la causa, l’anemia emolitica si divide in intraglobulare ed extraglobulare.
Anemia emolitica intravascolare
L’anemia emolitica intravascolare, in cui i globuli rossi vengono distrutti direttamente all’interno dei vasi, è solitamente causata da gravi danni alla membrana cellulare che lisano i globuli rossi liberando il loro contenuto all’interno del circolo sanguigno. Questo tipo di danno è provocato da meccanismi come:
- Fenomeni autoimmuni
- Trauma diretto (emoglobinuria da marcia) e sollecitazioni meccaniche
- Shear stress (valvole cardiache meccaniche difettose)
- Coagulazione intravascolare disseminata
- Tossine (tossine batteriche, morso di serpente velenoso, veleno di insetti, funghi velenosi)
- Cause chimiche (emolisi da farmaci, differenze di pressione osmotica)
- Cause termiche (eccessivo calore o freddo, rapide variazioni di temperatura)
- Reazioni trasfusionali (per incompatibilità di gruppo sanguigno)
L’emolisi intravascolare si manifesta con emoglobinemia, perché la quantità di emoglobina rilasciata nel plasma supera la capacità di legare l’emoglobina della proteina di legame plasmatica aptoglobina; si riduce quindi la quota di aptoglobina plasmatica non legata. In presenza di emoglobina libera nel sangue, i dimeri di emoglobina libera vengono filtrati nelle urine e riassorbiti dalle cellule dei tubuli renali; se la capacità di riassorbimento renale viene superata, ne risulta emoglobinuria. Il ferro rilasciato dal catabolismo dell’emoglobina viene incluso nell’emosiderina all’interno delle cellule tubulari; parte del ferro viene assimilata e riutilizzata, mentre parte viene escreta nelle urine.
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Anemia emolitica extravascolare
Nell’anemia emolitica extravascolare, gli eritrociti vengono sequestrati e distrutti al di fuori dei vasi, all’interno della milza e del fegato. I globuli rossi anomali o rivestiti da anticorpi vengono riconosciuti dai macrofagi e quindi rimossi dal circolo sanguigno. Una milza costretta ad un superlavoro può aumentare di volume ed iniziare a sequestrare anche i globuli rossi normali. Anche il fegato può rimuovere le cellule danneggiate. Questo tipo di danno ai globuli rossi è provocato da alterazioni nella forma o nella struttura, generalmente di carattere ereditario:
- anemia falciforme. Un difetto nella struttura dell’emoglobina ne diminuisce la solubilità, modificando proprietà e struttura del globuli rosso, che viene di conseguenza riconosciuto come anomalo ed eliminato
- sferocitosi ereditaria
- ellissocitosi
Anemia emolitica da cause intraglobulari
Questa forma di anemia è causata da fattori intrinseci ai globuli rossi, ovvero alterazioni interne agli eritrociti, che possono essere acquisite oppure genetiche. Le anomalie possono colpire il metabolismo, la membrana cellulare, la funzione o la struttura. Anemie emolitiche di questo gruppo sono:
- Carenza di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (favismo)
- Sferocitosi ereditaria
- Emoglobinuria parossistica notturna
- Talassemia
Anemia emolitica da cause extraglobulari
In questa forma di anemia emolitica, l’emolisi viene scatenata da cause esterne al globulo rosso, che altrimenti non verrebbe distrutto prematuramente. Le alterazioni estrinseche che possono indurre l’anemia emolitica possono essere provocate da:
- Alterazioni del sistema immunitario (anemia emolitica autoimmune)
- Intossicazione da composti o farmaci con attività emolitica (rame, piombo, dapsone, metildopa, sulfamidici, ecc.)
- Infezioni sostenute da microorganismi che rilasciano tossine (streptococchi alfa e beta-emolitici) o distruzione del globulo rosso operata direttamente dallo stesso microorganismo (Plasmodio della malaria, Bartonella spp.)
- Patologie neoplastiche (tumori)
- Danni meccanici (traumi)
Anemia emolitica autoimmune
Nell’anemia emolitica autoimmune, diverse tipologie di autoanticorpi sono diretti contro i globuli rossi, si attaccano ad essi e ne causano l’eliminazione per distruzione intravascolare o per sequestro da parte di milza e fegato. L’anemia emolitica autoimmune può insorgere a tutte le età. I sintomi sono:
- debolezza atipica
- affaticamento associato a tachicardia e dispnea da sforzo
- ittero (non sempre)
- urine scure
- splenomegalia
L’anemia emolitica autoimmune può essere primitiva (idiopatica) oppure secondaria ad altre condizioni patologiche ed è associata a malattie come i linfomi (di Hodgkin, a cellule B), altre malattie autoimmuni sistemiche o organo-specifiche, epatite ed immunodeficienze primitive. Può anche essere scatenata da una reazione a farmaci.
La malattia può apparire improvvisamente o esordire più lentamente. Se ne conoscono 3 tipologie, differenziate in base alla reattività degli anticorpi alla variazione di temperatura:
- forma “calda” (primitiva/idiopatica)
- forma “fredda” (solitamente secondaria ad altre patologie)
- tipo misto
L’anemia emolitica autoimmune si diagnostica con esami di laboratorio (individuazione di autoanticorpi con il test diretto antiglobulina o DAT). Possono essere necessarie trasfusioni, nei casi di risposta inadeguata alla terapia o di peggioramento dell’anemia tale da costituire un pericolo di vita per il paziente; tuttavia anche nelle trasfusioni la presenza di autoanticorpi aggrava ulteriormente la distruzione dei globuli rossi del donatore.
Anemia emolitica microangiopatica
Nella anemia emolitica microangiopatica, la distruzione prematura dei globuli rossi è causata da fattori contenuti nei piccoli vasi sanguigni. Viene anche detta “anemia del corridore”, “anemia del podista” o “anemia dell’atleta”. Il meccanismo della anemia emolitica microangiopatica consiste nella formazione di una rete di fibrina nei piccoli vasi, a causa dell’aumentata attivazione del sistema di coagulazione. Gli eritrociti sono fisicamente danneggiati da questa rete proteica ed i frammenti (schistociti) sono visualizzabili al microscopio ottico a luce trasmessa.
Non appena gli eritrociti passano attraverso questi vasi danneggiati si frammentano, provocando una emolisi intravascolare. I risultanti schistociti sono riconosciuti dal sistema reticolo-endoteliale e captati per la loro distruzione all’interno nella milza. La anemia emolitica microangiopatica è stata osservata in patologie dove la superficie endoteliale dei capillari è danneggiata, come:
- sindrome uremica emolitica
- coagulazione intravascolare disseminata
- porpora trombotica trombocitopenica
- ipertensioni maligne
- Sindrome di HELLP
- Sclerodermia (crisi renale)
- Valvole cardiache malfunzionanti (sindrome di Waring Blender)
- Sindrome di Kasabach-Merritt
- Inserimento di corpi estranei (cateteri vascolari, procedure diagnostiche invasive)
- chemioterapici
- eclampsia
- rigetto dell’allotrapianto renale
- emoglobinuria parossistica notturna
- vasculiti
- granulomatosi con poliangioite
- sindrome antifosfolipidica
L’anemia emolitica microangiopatica determina un aumento dei livelli sierici di bilirubina, con iperbilirubinemia non coniugata superiore al 15%. Si può diagnosticare con esami di laboratorio: presenza di anemia e dalla individuazione di schistociti (globuli rossi malformati e spezzati) all’esame microscopico dello striscio di sangue.
Anemia emolitica nel neonato
L’anemia emolitica neonatale si verifica quando il gruppo sanguigno della madre e del neonato sono incompatibili. La causa principale della malattia è l’incompatibilità del fattore Rh; la malattia è più frequente quando da una mamma con sangue Rh negativo e un papà Rh positivo nasce un bambino con gruppo Rh positivo. Il sistema immunitario della mamma rimane “sensibilizzato” nel tempo contro i globuli rossi del neonato con un gruppo sanguigno incompatibile e mantiene gli anticorpi. Il problema si manifesta solitamente alla seconda gravidanza o nelle successive, se nella precedente gravidanza c’era stata una incompatibilità che ha portato l’organismo materno a sviluppare anticorpi contro il fattore Rh del feto.
L’anemia emolitica del neonato è prevenibile. Oggi, quasi tutte le donne con Rh negativo sono identificate nelle fasi precoci della gravidanza con un semplice prelievo di sangue. Alle mamme Rh negative, se non sono già sensibilizzate, vengono somministrate immunoglobuline Rh, un particolare derivato del sangue che previene la formazione di anticorpi materni contro i globuli rossi del bambino Rh positivo. Le immunoglobuline Rh vengono somministrate alla mamma intorno alla 28° settimana di gravidanza ed a circa 72 ore prima del parto.
I sintomi più comuni della anemia emolitica del neonato sono:
- Pallore cutaneo
- Ingrossamento di fegato o milza
- Edema grave
- Iperbilirubinemia grave e ittero, colorito giallastro di liquido amniotico, cordone ombelicale, cute e occhi
- Kernittero (l’accumulo di bilirubina nel sangue è talmente elevato che la bilirubina passa nel cervello con possibilità di danni cerebrali permanenti)
- Anemia grave: bassi livelli di globuli rossi circolanti con riduzione della capacità di trasporto dell’ossigeno, conseguente sofferenza di organi e tessuti
Durante la gravidanza tuttavia possono verificarsi le seguenti complicanze fetali:
- Anemia moderata o grave con epato-splenomegalia: il sangue non trasporta abbastanza ossigeno dai polmoni agli altri organi e tessuti, causandone sofferenza. Il feto cerca di compensare la rottura dei globuli rossi attivando la produzione di una grande quantità di globuli rossi nuovi. Ciò provoca l’ingrossamento di questi organi; però spesso i nuovi globuli rossi prodotti rapidamente sono immaturi ed incapaci di funzionare bene
- Iperbilirubinemia e ittero: la rottura dei globuli rossi libera bilirubina, che si accumula nel sangue e causa colorito giallastro della cute
- Idrope fetale: il feto non è più in grado di compensare l’anemia, il cuore inizia a soffrire e grandi quantità di liquido si accumulano in tutti gli organi e tessuti
La diagnosi di malattia emolitica del neonato può essere fatta durante la gravidanza o dopo la nascita del bambino.
Durante la gravidanza possono essere eseguiti esami ematici materni, ecografia, amniocentesi e cordocentesi. Il trattamento durante la gravidanza può includere trasfusioni di sangue ed induzione del parto pre-termine, se le complicanze sono gravi ed i polmoni del bambino sono maturi. Dopo la nascita il trattamento può includere trasfusioni di sangue, somministrazione di liquidi per via endovenosa, ossigenoterapia/ventilazione meccanica, exanguinotrasfusione (sostituzione del sangue del neonato con sangue fresco per evitare l’accumulo di bilirubina e il rischio di kernittero).
Anemia Emolitica: sintomi
I sintomi dell’anemia emolitica possono essere molto vari, a seconda della causa scatenante l’emolisi, delle strutture coinvolte nella lisi e della forma di anemia di cui soffre il paziente. I sintomi più comuni dell’anemia emolitica sono:
- Astenia
- Affaticabilità
- Tachicardia
- Dispnea da sforzo
- Vertigini
- Ipotensione
- Brividi
- Febbre
- Pallore
- Emoglobinuria (emissione di urine rossastre)
- Ittero
- Splenomegalia
L’anamnesi dell’individuo può individuare possibili cause di emolisi (droghe, semi di fava, valvola protesica al cuore, infezioni, traumi o altre malattie).
Anemia Emolitica: cura
Il trattamento dell’anemia emolitica varia in funzione della causa che scatena l’emolisi. Se l’emolisi è causata da farmaci, bisogna sospendere la terapia ed individuare un’altra opzione terapeutica; se la causa è un’infezione, bisogna somministrare antibiotici ed eliminare dal circolo gli agenti patogeni che causano la distruzione degli eritrociti. Si possono instaurare terapie mirate che rimuovono le cause dell’emolisi ed, al contempo, curare l’anemia e le complicanze causate dall’eccesso di bilirubina e di ferro libero.
Le terapie che possono essere somministrate sono:
- Corticosteroidi
- Immunoglobuline per via endovenosa
- Immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina)
- Agenti chelanti per legare il ferro presente in eccesso nel circolo ematico (ipersideremia)
- Terapia a base di ferro (terapia marziale) per compensare la perdita di ferro che si verifica solo in caso di anemia intravascolare
- Trasfusione di sangue o rimozione della milza (splenectomia)
Sarà il medico a valutare, caso per caso, qual è la strategia terapeutica più indicata per il trattamento della specifica forma di anemia emolitica, anche in funzione delle condizioni di salute del paziente.
Anemia Emolitica: diagnosi
La diagnosi di anemia emolitica passa innanzitutto dall’anamnesi del paziente, cioè dalla sua storia clinica, e dall’esame obiettivo (valutazione dei sintomi presentati). Il medico prescriverà poi esami di laboratorio allo scopo di valutare la risposta ematopoietica midollare:
- striscio di sangue periferico
- emocromo con formula
- dosaggio dei reticolociti (globuli rossi immaturi)
- bilirubina indiretta
- lattato deidrogenasi (LDH)
- aspartato transaminasi (AST)
- aptoglobina e del ferro
Tutti questi valori risultano elevati nell’anemia emolitica, tranne l’aptoglobina che risulterà diminuita. Nello striscio di sangue periferico possono essere rilevati macrociti (globuli rossi di volume aumentato), schistociti (frammenti di globuli rossi), sferociti, eritrociti nucleati (immaturi) L’esame delle urine rivelerà emoglobinuria (emoglobina nelle urine) e emosideruria (ferro nelle urine); l’urobilinogeno è aumentato sia nelle urine che nelle feci, entrambe si presentano più scure.
Dopo la conferma della diagnosi saranno prescritti esami di secondo livello che servono a determinare di quale forma soffre il paziente: elettroforesi dell’emoglobina, citofluorimetria e test di Coombs. La valutazione degli anticorpi del siero col test di Coombs risulta anomala. Solitamente non è necessario eseguire l’aspirato midollare.
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