Farmaco approvato dalla FDA riduce il colesterolo del 55-65%

L’ipercolesterolemia, ovvero l’eccessivo livello di colesterolo nel sangue, è una condizione che colpisce un numero sempre crescente di persone nel mondo occidentale. Sebbene di per sé non sia una patologia, l’ipercolesterolemia è associata a un elevato rischio di malattie cardiovascolari, come aterosclerosi ed infarto del miocardio.

Origini dell’ipercolesterolemia

Sebbene generalmente si tenda ad individuare l’origine dell’ipercolesterolemia nell’alimentazione, questa condizione ha spesso cause di natura genetica; alcune recenti ricerche hanno infatti sfatato il mito della diretta correlazione tra il colesterolo assunto con l’alimentazione e quello presente nel sangue, scagionando ad esempio le uova che per decenni sono state accusate di causare un innalzamento del tasso di colesterolo nel sangue.

Il nostro organismo è infatti in grado di produrre colesterolo in maniera autonoma, ovvero esiste il colesterolo endogeno: esso rappresenta circa l’80% del colesterolo totale presente nel sangue. Di contro, il colesterolo esogeno, cioè quello introdotto con l’alimentazione, rappresenta una percentuale tra il 15% e il 20%.

Vi è invece una relazione tra il livello di colesterolo e l’attività fisica: in particolare, coloro che svolgono attività fisica a bassa intensità per lunghi periodi (es. corsa su lunga distanza) tendono ad avere livelli di colesterolo nel sangue notevolmente più bassi rispetto a chi, invece, non pratica alcuna attività fisica.

Colesterolo “buono” e colesterolo “cattivo”

Quello che comunemente chiamiamo “colesterolo” è in realtà rappresentato da due diverse lipoproteine plasmatiche: le HDL e le LDL, rispettivamente lipoproteine ad alta e a bassa densità che hanno come porzione lipidica proprio il colesterolo. Queste non sono le uniche lipoproteine plasmatiche presenti nel nostro organismo: vi sono infatti anche i chilomicroni e le VLDL, lipoproteine a densità molto bassa, nelle quali le proteine sono legate a trigliceridi invece che a colesterolo.

I chilomicroni vengono formati negli enterociti, dove i lipidi provenienti dall’intestino si legano a un guscio proteico che le rende idrosolubili, consentendo loro di entrare nella circolazione e distribuire i lipidi a tutti i tessuti, per poi tornare al fegato dove vengono demoliti. Le VLDL sono secrete dagli epatociti, e servono a trasportare i trigliceridi sintetizzati dal fegato (ad esempio a partire dal glucosio) agli altri tessuti. Man mano che le VLDL si impoveriscono del loro contenuto di trigliceridi, diventano LDL e trasportano il loro contenuto residuo di colesterolo ai tessuti periferici del corpo. Le HDL attuano invece il percorso inverso: vengono immesse nel sangue da fegato e intestino, e hanno lo scopo di trasportare il colesterolo dai tessuti periferici al fegato.

Le LDL rappresentano il colesterolo “cattivo”, mentre le HDL rappresentano il colesterolo “buono”; questa distinzione è data dal fatto che le LDL presenti in eccesso nel sangue possono andare incontro a un processo di ossidazione, che le porta a depositarsi sulle pareti arteriose formando così le placche aterosclerotiche, che rendono le arterie meno elastiche e incapaci di variare il proprio calibro; inoltre, le placche possono staccarsi causando così la formazione di trombi. Le HDL vengono invece chiamate colesterolo “buono” perché raccolgono il colesterolo in eccesso nel nostro organismo e lo trasportano al fegato, dove verrà convertito in sali biliari e successivamente espulso con le feci.

Per questo motivo, oltre alla colesterolemia totale è prassi consolidata valutare anche la concentrazione di LDL e HDL; quest’ultimo dovrebbe avere idealmente una concentrazione non inferiore a 40 mg/dl, mentre le LDL non dovrebbero superare i 160 mg/dl. Analogamente, lo scopo delle attuali terapie nel caso di ipercolesterolemia è quello di diminuire la concentrazione di LDL nel sangue, avendo così un target piuttosto specifico.

Terapie attuali

Il primo approccio consigliato ai pazienti che si trovano in una condizione di ipercolesterolemia è quello non farmacologico; si consiglia cioè di modificare l’alimentazione e di incrementare l’attività fisica. Questo approccio però non è sufficiente per molte persone, nelle quali l’ipercolesterolemia ha natura principalmente genetica. Attualmente i farmaci utilizzati per questa condizione sono le statine: si tratta di una classe di farmaci che agiscono sulla sintesi del colesterolo endogeno, inibendo l’enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi. Si tratta di farmaci estremamente utili ed economici, che comprendono un’ampia varietà di molecole; dal momento che devono essere somministrati giornalmente per via orale, richiedono un’elevata compliance del paziente e possono causare effetti collaterali come dispepsia, nausea, elevato rischio di contrarre il diabete nelle donne in menopausa e disturbi muscolari.

Inoltre, nei pazienti in cui i livelli di colesterolo nel sangue sono particolarmente elevati non si riescono a raggiungere risultati soddisfacenti con le sole statine, costringendo così i pazienti a prendere 2-3 farmaci al giorno senza comunque ottenere un decremento sostanziale delle LDL.

Una nuova frontiera: gli inibitori della PCSK9

Il 10 giugno 2015 l’FDA ha approvato per l’uso sull’essere umano la molecola evolocumab, un inibitore della PCSK9, con il nome commerciale di Repatha; un farmaco analogo è stato approvato il giorno precedente. Quella degli inibitori della PCSK9 è una classe di farmaci studiata già da diversi anni e sottoposta a vari studi sugli esseri umani, mostrando risultati soddisfacenti nel decremento delle LDL nei pazienti con ipercolesterolemia familiare.

Farmacologia

Il livello di LDL nel sangue è dettato dal numero di recettori per l’LDL espresso sulla superficie degli epatociti; si ha infatti un meccanismo di regolazione per cui un elevato livello di LDL ne blocca la produzione, mantenendo così i livelli nella norma. I recettori legano le LDL permettendo loro di entrare nella cellula, per poi tornare sulla superficie degli epatociti dove possono legare una nuova molecola di LDL.

La proteina PCSK9 è una proproteina convertasi della subtilisina/kexina di tipo 9, ed è un regolatore dei recettori per le LDL. Essa agisce venendo secreta nel plasma dagli epatociti e legandosi al recettore per le LDL, portandolo così all’interno della cellula e facilitandone la degradazione; la diminuzione dei recettori sulla superficie dell’epatocita porta dunque a un aumentato livello di LDL nel sangue.

Vi sono due tipi di alterazioni conosciute della PCSK9: una mutazione missenso, cioè che crea una proteina con una diversa sequenza di amminoacidi e che aumenta l’attività dell’enzima, causando così ipercolesterolemia, e una mutazione non-senso, che crea una proteina con una catena amminoacidica più corta e dunque non funzionante, che causa invece ipocolesterolemia.

Appare dunque evidente che inibire la PCSK9, ad esempio bloccando la sua possibilità di legarsi al recettore per le LDL, possa portare a un importante decremento della concentrazione di LDL nel sangue. Sono state tentate varie strade per effettuare questa inibizione, ma quella che ha portato a risultati più soddisfacenti – e che è stata in seguito testata sull’uomo – è stata quella dell’iniezione per via parenterale di un anticorpo monoclonale che si lega alla PCSK9, impedendole di legarsi al recettore: in alcuni test sui primati sono state riscontrate diminuzioni dei livelli di LDL fino all’80% in 10 giorni, con un ritorno delle LDL ai livelli precedenti nel giro di 14 giorni.

Risultati dei test sull’uomo

Sugli inibitori della PCSK9 sono stati effettuati tre test clinici, tutti e tre presentati al convegno annuale dell’American College of Cardiology e successivamente pubblicati sul New England Journal of Medicine. Tutti e tre gli studi riguardavano pazienti già in cura con statine, che hanno proseguito la terapia per tutta la durata dello studio. Metà dei pazienti hanno avuto somministrato un placebo, mentre la restante metà ha ricevuto un inibitore della PCSK9. In entrambi i casi, la soluzione veniva iniettata per via parenterale ogni 2 o 4 settimane.

Dopo un anno, i livelli di LDL erano più bassi del 60% nel gruppo che aveva avuto somministrato l’inibitore; in questo gruppo, inoltre, è stata riscontrata una probabilità del 50% più bassa di avere un infarto del miocardio o un’insufficienza cardiaca.

È interessante notare che gli inibitori del PCSK9 si sono dimostrati notevolmente più efficaci delle statine nel diminuire il livello di LDL nel sangue: in particolare nel gruppo trattato con evolocumab, al termine dei 12 mesi di studio il tasso medio di LDL nel sangue era di 48 mg/dl, ben al di sotto di 100 mg/dl che è il livello generalmente considerato ottimale. In alcuni pazienti il livello è sceso anche a 25 mg/dl senza che essi avvertissero alcun effetto negativo.

Bisogna comunque tenere presente il fatto che i test clinici si sono protratti soltanto per un anno; non ci sono ancora risultati definitivi sull’uso di questa classe di farmaci sul lungo periodo, in particolare per quanto riguarda gli eventuali effetti negativi di una così forte diminuzione dei livelli di LDL; bisogna infatti tenere presente che il colesterolo è una molecola necessaria per tutte le cellule del nostro organismo, e che dunque deve poter migrare dal fegato ai tessuti.

Controindicazioni, effetti collaterali e svantaggi

I test clinici hanno evidenziato come anche gli inibitori della PCSK9 abbiano effetti collaterali, specialmente a livello neurocognitivo: alcuni partecipanti agli studi hanno infatti sofferto di confusione mentale e di un abbassamento della soglia d’attenzione. Si tratta di effetti collaterali di natura estremamente diversi da quelli dati dalle statine, ma che necessitano di ulteriore studio.

Un altro aspetto ritenuto importante dai ricercatori è quello del costo: dal momento che gli inibitori della PCSK9 sono stati approvati soltanto per il mercato statunitense, il problema dei costi si ripercuote sulle assicurazioni sanitarie, per le quali attualmente una terapia con statine costa circa 3000$ annui a paziente. Di contro, una terapia con inibitori della PCSK9 costerebbe dai 7000$ ai 14000$ dollari annui a paziente, rendendo così più difficile per i pazienti americani l’accesso a questi nuovi farmaci, che verrebbero presumibilmente pagati dalle assicurazioni sanitarie solo a seguito di ulteriori studi e nei casi in cui le statine non si siano rivelate sufficientemente efficaci.

Quando questa classe di farmaci arriverà sul mercato europeo ed in particolare in Italia, il costo sarà a carico del sistema sanitario nazionale: al di là del costo effettivo della terapia, infatti, l’ipercolesterolemia familiare è una di quelle patologie per le quali è possibile richiedere l’esenzione dal pagamento del ticket per malattia cronica. In questo caso sarà dunque il SSN a decidere quando il farmaco sarà giudicato sufficientemente testato e sicuro da poter essere disponibile per tutti i malati.

Infine, un ulteriore aspetto negativo degli inibitori della PCSK9 è il metodo di somministrazione: a differenza delle statine che devono essere somministrate ogni giorno per via orale, infatti, questi farmaci vengono iniettati per via parenterale ogni 2 o 4 settimane. Se da un lato, dunque, la necessità per il paziente di ricordare ogni giorno di prendere una pillola diminuisce, dall’altro lato vi è il problema delle iniezioni, che alcuni pazienti potrebbero non essere in grado di fare da soli. Bisogna però tenere presente che vi sono già diverse malattie per le quali la terapia consigliata è sotto forma di iniezione – prima di tutte il diabete – e il fatto che la struttura del Sistema Sanitario Nazionale, in cui a ogni paziente viene assegnato un medico di Medicina Generale, consentirebbe facilmente a tutti i pazienti che ne riscontrassero la necessità di recarsi dal proprio medico per l’iniezione periodica.

Si tratta dunque di svantaggi superabili, specialmente nell’ottica di una sanità pubblica come quella italiana; bisognerà comunque attendere ancora qualche tempo prima che questi farmaci siano disponibili per il mercato europeo, e quando succederà saranno presumibilmente a disposizione nuovi dati sugli effetti collaterali e sul lungo termine.

Fonti:

http://www.health.harvard.edu/blog/pcsk9-inhibitors-a-major-advance-in-cholesterol-lowering-drug-therapy-201503157801

http://www.pnas.org/content/106/24/9546.full

LASCIA UN COMMENTO

Please enter your comment!
Please enter your name here

Questo sito usa Akismet per ridurre lo spam. Scopri come i tuoi dati vengono elaborati.