Scoperta la pillola per dimagrire. Si chiama Feraxamina (o fexaramina)

Fino ad oggi, nessuna delle strade tentate per il trattamento dell’obesità ha avuto un completo successo: dieta ed esercizio fisico, oltre ad essere inadeguate come unico trattamento per i grandi obesi, richiedono un livello di compliance del paziente che non sempre si riesce ad ottenere; gli interventi chirurgici comportano dei rischi che crescono in base al grado di obesità del paziente, e spesso portano a forti effetti collaterali, più marcati negli interventi di tipo malassorbitivo che in quelli di tipo restrittivo, la cui efficacia può comunque diminuire col tempo. Neanche la terapia farmacologica è, ad oggi, una soluzione definitiva ed efficace: i farmaci più efficaci hanno marcati effetti collaterali, e quelli più sicuri richiedono un abbinamento a dieta ed esercizio fisico, che non sempre porta ai risultati sperati.

Un articolo pubblicato recentemente su Nature potrebbe portare però a un punto di svolta nel trattamento farmacologico dell’obesità: un gruppo di ricercatori del Salk Institute for Biological Studies ha infatti condotto degli studi sull’uso di un agonista del recettore X farnesoide (FXR) che, somministrato per via orale, promuoverebbe l’imbrunimento del tessuto adiposo, aumentando la termogenesi, provocando una perdita di peso e un miglioramento delle condizioni metaboliche generali. Si tratta di uno studio ancora alle prime fasi: attualmente infatti questo farmaco è stato testato esclusivamente su delle cavie, con esito marcatamente positivo. Passerà dunque ancora qualche anno prima che possa essere testato sull’uomo e successivamente immesso sul mercato.

Principi di funzionamento

La molecola studiata è la fexaramina (Fex), un agonista del recettore X farnesoide (FXR). L’FXR è un fattore di trascrizione attivato da un ligando che si trova in diversi distretti del corpo, tra cui anche i reni, il fegato, l’intestino e il tessuto adiposo sia bianco che bruno. I suoi ligandi fisiologici sono gli acidi biliari, che vengono sintetizzati nel fegato in seguito a un pasto, inclusi nella bile e immessi nel duodeno.

Il loro legame con il recettore induce cambiamenti nell’espressione genica delle cellule. In particolare, nel fegato ciò porta all’inibizione della sintesi degli acidi biliari e regola l’omeostasi del glucosio, dei lipidi e nel colesterolo. Nell’intestino invece l’FXR regola la produzione di alcuni ormoni che controllano la sintesi, il trasporto e il metabolismo degli acidi biliari. Le cavie geneticamente modificate in modo da non esprimere l’FXR, infatti, sviluppano difetti metabolici anche se sottoposte ad alimentazione normale.

L’idea di base è quella di indurre il corpo a credere di trovarsi nello stato post-prandiale senza che vi sia effettivamente stato un pasto, attivando così tutti i meccanismi legati all’omeostasi di zuccheri e lipidi senza avere un effettivo introito calorico. Per ottenere questo risultato, è necessario utilizzare un agonista dell’FRX che agisca esclusivamente a livello intestinale, senza attivare l’FXR epatico.

Il risultato più interessante di questo studio è stato il fatto che i risultati si sono avuti in cavie alimentate in modo eccessivo, ovvero in topi DIO (diet-induced obesity), nutriti con una dieta ad elevato tenore di grassi studiata per portarli all’obesità. Se da un lato questa può sembrare una scoperta sconvolgente, perché elimina la necessità di ottenere dal paziente una compliance con la terapia, si tratta di un approccio che non cura quella che è spesso la causa dell’obesità, ovvero una cattiva educazione alimentare.

Lo studio: analisi e risultati

Al termine degli studi in vitro, che hanno permesso di scegliere la fexaramina come agonista dell’FXR, è stato compiuto uno studio in vivo su delle cavie.

Il primo passo dello studio è stato dunque capire come fosse possibile imitare l’attivazione post-prandiale dell’FXR, utilizzando una molecole agonista come la Fex. Per fare ciò sono state tentate due strade: l’assunzione intraperitoneale e quella per via orale. Quest’ultima causa un assorbimento minimo della molecola nel circolo sanguigno, ed è dunque risultata preferibile.

Lo studio è stato compiuto su un gruppo di cavie alimentato, a partire dalle 5 settimane di età, con una dieta ad alto tenore di grassi che si è protratta per 14 settimane, al termine delle quali sono state divise in due gruppi: un gruppo sottoposto alla terapia con Fex, in parte con una dose di 50 mg per kg e in parte con una dose di 100 mg per kg, e un gruppo di controllo al quale il farmaco non è stato somministrato. La terapia ha avuto una durata di 5 settimane.

Il gruppo di controllo ha mostrato un aumento di peso, una tolleranza al glucosio e un metabolismo basale paragonabili a quello delle cavie alimentate con una normale alimentazione a base di cereali; il gruppo trattato con FEX, invece, ha mostrato una diminuzione dell’aumento di peso dovuto all’alimentazione dipendente dalla dose di farmaco assunta, senza che fosse evidenziata alcuna tossicità intestinale. In particolare, ci sono state riduzioni significative della massa grassa, relativamente sia al grasso sottocutaneo che a quello viscerale.

Al di là della perdita di massa grassa, ci sono stati significativi miglioramenti anche a livello del metabolismo e dell’attività endocrina: le cavie trattate con Fex hanno mostrato livelli ridotti di colesterolo, insulina e glucosio nel sangue.

Questi effetti non sono attribuibili a un cambiamento nell’assunzione di cibo nelle cavie, che è rimasta costante; sono quindi riconducibili a un’accelerazione del metabolismo. In particolare, l’assunzione di Fex è stata correlata ad aumentati consumi di ossigeno ed emissioni di anidride carbonica, compatibilmente con un aumento del metabolismo basale. I rapporti di scambio respiratorio sono però risultati simili a quelli del gruppo di controllo, suggerendo che l’aumentato metabolismo riguardasse in ugual misura sia gli zuccheri che i grassi.

Gli aumenti della concentrazione di lattato nel plasma e l’aumento della temperatura corporea, quantificato in circa 1.5 °C, suggeriscono che il metabolismo delle cavie si sposti maggiormente verso uno stato ossidativo, con un aumento della termogenesi.

Un altro aspetto interessante è quello della modifica della qualità del tessuto adiposo: l’obesità, infatti, è caratterizzata da un’ipertrofia del tessuto adiposo bianco, che produce citochine infiammatorie. Il tessuto adiposo bruno, invece, contribuisce alla termogenesi e la sua presenza comporta una resistenza all’obesità indotta dalla dieta: il trattamento con Fex ha causato nelle cavie l’espressione nelle cellule adipose di geni tipici del tessuto adiposo bruno, provocando quindi un “imbrunimento” del tessuto adiposo e favorendo l’ossidazione degli acidi grassi.

Un ulteriore esperimento è stato condotto sottoponendo alla terapia con Fex cavie prive del gene dell’FXR: sottoposte a una dieta ricca di lipidi e successivamente trattate con Fex, queste cavie non hanno mostrato miglioramenti di sorta, permettendo di confermare il legame tra FXR ed effetti sul metabolismo.

Prospettive future

Prima di poter iniziare una sperimentazione sull’uomo, rimangono ancora diversi punti da chiarire: in particolare, gli scienziati devono ancora capire con esattezza per quale motivo gli agonisti sistemici dell’FXR non hanno dimostrato la stessa efficacia degli agonisti a livello intestinale. Una delle possibilità sembra essere l’effetto sulla concentrazione plasmatica di acidi biliari: il trattamento con Fex ha infatti avuto tra i suoi effetti quello di modificare la composizione degli acidi biliari prodotti, in particolare provocando un aumento della concentrazione di acido litocolico.

L’acido litocolico è il più potente ligando endogeno del recettore Tgr5: questo recettore attiva le deiodinasi, che consentono la conversione del proormone tiroideo T4 nella sua forma attiva T3, il che a sua volta attiva il recettore degli ormoni tiroidei, che contribuisce ad accelerare il metabolismo. Di conseguenza, possiamo dire che l’effetto della Fex sia simile a quello di una somministrazione di un agonista del Tgr5.

Sebbene vi siano ancora diversi punti oscuri, la fexaramina sembra rappresentare una concreta possibilità nel trattamento non chirurgico dell’obesità. Bisogna però considerare gli aspetti etici e medici dell’utilizzo di un farmaco del genere: in particolare, l’uso della Fex su cavie sovralimentate non ha comportato una perdita di peso, ma un arresto dell’aumento di peso e una modifica della situazione metabolica, senza intaccare l’appetito o l’introito calorico. L’effetto che è stato sperimentato e studiato fino ad ora dunque non è quello di una pillola che fa dimagrire, ma piuttosto quello di una pillola che impedisce di ingrassare pur sovralimentandosi.

Se la non tossicità a livello intestinale venisse provata anche negli esseri umani la fexaramina potrebbe potenzialmente diventare uno dei farmaci più abusati nei paesi industrializzati: questo farmaco permetterebbe infatti di mangiare senza ingrassare, negando in larga misura i benefici di una corretta educazione alimentare. Innanzitutto, l’alimentazione eccessiva ha delle conseguenze che esulano dall’obesità e dalla sindrome metabolica: un eccessivo introito di sale porterebbe comunque all’ipertensione arteriosa, un eccessivo consumo di carne rossa aumenterebbe comunque la probabilità di sviluppare cancro al colon e così via. In secondo luogo, la possibilità di mangiare ciò che si vuole senza ingrassare potrebbe essere così appetibile da portare a un uso prolungato del prodotto, i cui effetti non saranno quantificabili per diversi decenni.

In ultima analisi, dunque, questo farmaco può dimostrarsi un valido aiuto nella cura dell’obesità, ma non può né deve sostituirsi a una corretta educazione alimentare: d’altra parte, vista la sovrappopolazione del mondo e l’iniqua distribuzione delle risorse, sarebbe davvero nell’interesse di tutti trovare un modo per poter mangiare ciò che si vuole senza ingrassare?

6 Commenti

  1. salve volevo sapere se sono gia in comerccio queste feraxamina e se e si dove le posso compre

  2. Scusate, ma di cosa stiamo parlando?
    Il prodotto è solo in fase sperimentale su cavie— topi bianchi –
    Passeranno anni prima che venga sperimentato su uomini/donne obesi/obese conclamati e poi immesso su commercio – media 15/20 anni.

  3. Chiedo scusa vorrei sapere se questo prodotto è simile o ha la quantità legale d anfetamine x perdere pedo;!?graxie

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