Malattie Metaboliche Elenco: Classificazione, Cause, Sintomi e Esami

Le malattie metaboliche sono un eterogeneo gruppo di patologie, principalmente ereditarie, causate da un difetto nella catena di reazioni metaboliche che avvengono nell’organismo. Il metabolismo è l’insieme dei processi chimici che l’organismo esegue per trasformare le macromolecole (come proteine, carboidrati, lipidi) in composti più semplici, oppure direttamente in energia.

Per poter svolgere le reazioni metaboliche sono necessari gli enzimi, sostanze che favoriscono e accelerano le reazioni chimiche. A volte, gli enzimi possono funzionare insieme a cofattori (che possono essere vitamine oppure oligoelementi).

Quando un enzima/cofattore manca o è carente (solitamente a causa di una mutazione genetica) la catena di funzionamento delle reazioni metaboliche si blocca, causando una serie di conseguenze, che sono:

• Accumulo di precursori (a monte del difetto) che non possono essere metabolizzati, con effetti tossici sulle cellule
• Assenza/scarsità del composto a valle del difetto, con carenza di elementi essenziali o alterazioni nella produzione di energia
• Attivazione di vie metaboliche secondarie con possibile produzione di metaboliti tossici per l’organismo

Oggi si conoscono più di 500 malattie metaboliche che, seppur considerate rare, nel loro insieme colpiscono un neonato ogni 1000. Alcune sono rarissime e quindi difficili da diagnosticare, mentre altre sono più comuni nella popolazione e per individuarle e trattarle in tempo viene eseguito uno screening alla nascita.

Malattie metaboliche: Elenco

Le malattie rare del metabolismo sono numerosissime e sono classificate a seconda delle molecole o del processo metabolico colpiti:

Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto degli aminoacidi

• Fenilchetonuria/iperfenilalaninemia
• Tirosinemia
• Istidinemia
• Alcaptonuria
• Leucinosi (malattia delle urine a sciroppo di acero)
• Ipervalinemia
• Metilmalonico aciduria
• Glutarico aciduria (tipo 2, tipo 3)

Altre acidemie/acidurie organiche primitive da difetto del metabolismo degli aminoacidi a catena ramificata:

• Omocistinuria
• Sindrome da malassorbimento di metionina
• Iperornitinemia
• Iperornitinemia-iperammoniemia-omocitrullinuria (sindrome HHH)
• Iperglicinemia non chetotica
• Iperprolinemia (tipo 1 e tipo 2)
• Albinismo
• Malattia di Hartnup
• Cistinuria
• Intolleranza alle proteine con lisinuria
• Cistinosi

Difetti congeniti del metabolismo del ciclo dell’urea ed iperammoniemie ereditarie

• Citrullinemia
• Deficit di ornitina carbamoiltransferasi
• Argininsuccinico aciduria
• deficit di N-acetilglutammato sintetasi
• Deficit di carbammil-fosfato sintetasi
• Argininemia

Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto dei carboidrati

• Glicogenosi
• Galattosemia
• Intolleranza ereditaria al fruttosio
• Deficit di fruttosio-1,6-bisfosfatasi
• Deficit congenito di lattasi
• Difetti del trasporto del glucosio
• Difetto congenito di saccarasi-isomaltasi
• Malattia da corpi di poliglucosano

Iperinsulinismi congeniti

• Iperinsulinismo congenito da deficit di glucochinasi

Difetti congeniti del metabolismo delle lipoproteine

• Ipercolesterolemia familiare omozigote (tipo IIa e tipo IIb)
• Deficit familiare di lipasi lipoproteica
• Ipobetalipoproteinemia
• Sindrome di abetalipoproteinemia Bassen-Kornzweig (deficit familiare di alfalipoproteina)
• Deficit di lecitincolesterolo aciltransferasi
• Ipertrigliceridemia familiare

Difetti congeniti della sintesi del colesterolo

• Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
• Sindrome di Conradi-Hünermann-Happle

Difetti congeniti della sintesi degli acidi biliari

• Xantomatosi cerebrotendinea (deficit di sterolo 27-idrossilasi)
• Deficit di COA-ligasi degli acidi biliari

Difetti congeniti della sintesi dei fosfolipidi e dei glicosfingolipidi

• Sindrome PHARC

Lipodistrofia totale

Malattia di Dercum (adiposi dolorosa)

Malattie perossisomiali

• Adrenoleucodistrofia neonatale
• Adrenoleucodistrofia (adrenoleucodistrofia X-linked)
• Sindrome di Zellweger (condrodisplasia punctata rizomelica)
• Acidemia pipecolica
• Malattia di Refsum (eredopatia atattica polineuritiforme)

Difetti congeniti del metabolismo dei neurotrasmettitori e dei piccoli peptidi

• Deficit di dopamina beta-idrossilasi

Difetti congeniti del metabolismo delle porfirine e dell’eme

• Porfirie

Difetti congeniti del metabolismo delle purine e delle pirimidine

• Malattia di Lesch-Nyhan
• Xantinuria

Ipofosfatasia (fosfoetilaminuria)

Calcinosi tumorale

Difetti congeniti della ossidazione mitocondriale degli acidi grassi

• Deficit di acil-COA deidrogenasi degli acidi grassi a catena corta
• Deficit di acil-COA deidrogenasi degli acidi grassi a catena media
• Deficit di 3-idrossiacil-COA deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga
• Deficit di acil-COA deidrogenasi degli acidi grassi a catena molto lunga
• Deficit di carnitina-palmitoil transferasi

Difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi

• Deficit di alfa metil acetoacetil-COA tiolasi

Difetti congeniti del metabolismo del piruvato e del ciclo degli acidi tricarbossilici

• Deficit congenito di piruvato deidrogenasi fosfatasi

Difetti congeniti isolati di un complesso della fosforilazione ossidativa mitocondriale

• Deficit di citocromo C ossidasi

Difetti congeniti della fosforilazione ossidativa mitocondriale da alterazioni del DNA mitocondriale

• Sindrome MELAS (miopatia mitocondriale-encefalopatia-acidosi lattica-ictus)
• Sindrome MERRF (epilessia mioclonica e fibre rosse irregolari)
• Distrofia ottica di Leber
• Sindrome di Pearson
• Malattia di Alpers
• Sindrome di Kearns-Sayre

Difetti della fosforilazione ossidativa mitocondriale da alterazioni del DNA nucleare

• Malattia di Leigh

Sindromi da deficit congenito di creatina deficit di guanidinoacetato-metiltransferasi (GAMT)

Altri difetti congeniti del metabolismo energetico mitocondriale

• Deficit congenito del trasportatore mitocondriale di aspartato-glutammato tipo 1

Difetti da accumulo di lipidi

• Malattia di Fabry
• Malattia di Gaucher
• Malattia di Niemann-Pick (tipo A e tipo B)
• Malattia di Niemann-Pick (tipo C)

Mucopolisaccaridosi

• Sindrome di Hurler (mucopolisaccaridosi I-H)
• Sindrome di Scheie (mucopolisaccaridosi I-S)
• Sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II)
• Sindrome di Sanfilippo (mucopolisaccaridosi III)
• Malattia di Morquio (mucopolisaccaridosi IV)
• Sindrome di Maroteaux-Lamy (mucopolisaccaridosi VI)
• Sindrome di Sly (mucopolisaccaridosi VII)

Mucolipidosi

• Mucolipidosi tipo II
• Mucolipidosi tipo III
• Mucolipidosi tipo IV

Oligosaccaridosi

• Alfa-mannosidosi
• Beta-mannosidosi
• Fucosidosi
• Malattia da accumulo di acido sialico (malattia di Salla)
• Sialidosi
• Malattia di Schindler (deficit di alfa-N-acetilgalattosaminidasi)
• Galattosialidosi

Gangliosidosi

Ceroidolipofuscinosi

• Malattia di Batten
• Malattia di Kufs

Altre malattie da accumulo lisosomiale

• Sindrome di Austin
• Malattia di Krabbe
• Leucodistrofia metacromatica
• Malattia di Farber (deficienza di ceramidasi)

Difetti congeniti responsivi alla biotina

• Deficit congenito di biotinidasi

Difetti congeniti del metabolismo del metabolismo e del trasporto della cobalamina e del folato

• Deficit congenito di cobalamina C

Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto della vitamina D

• Rachitismo vitamina D dipendente tipo I
• Rachitismo ipofosfatemico vitamina D resistente

Altri difetti congeniti del metabolismo e del trasporto di vitamine e cofattori non proteici

• Deficit di 5′-piridossamina fosfato ossidasi

Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto del ferro

• Emocromatosi ereditaria emocromatosi familiare
• Aceruloplasminemia congenita (sindrome iperferritinemia-cataratta congenita)
• Atransferrinemia congenita

Difetti congeniti del metabolismo e del trasporto dello zinco

• Deficienza congenita di zinco (acrodermatite enteropatica)

Difetti congeniti del metabolismo del rame

• Sindrome di Menkes (malattia dei capelli crespi)
• Malattia di Wilson (degenerazione lenticolare familiare; degenerazione putaminale familiare; degenerazione epatocerebrale)

Altri difetti congeniti del metabolismo e del trasporto di metalli

• Ipomagnesemia primitiva autosomica dominante con ipocalciuria
• Ipermanganesemia isolata autosomico recessiva

Difetti congeniti della glicosilazione proteica

Amiloidosi sistemiche

Sindrome di Crigler-Najjar

Malattie metaboliche: Classificazione

Le malattie metaboliche possono essere classificate in diversi modi:

• Malattie da accumulo (causano intossicazione acuta o cronica)
• Disordini del metabolismo di molecole complesse
• Malattie del metabolismo energetico
• Malattie da carenza di substrati

A seconda del tipo di substrato che viene colpito e che causa i sintomi, le malattie metaboliche possono essere suddivise anche in:

• Malattie del metabolismo dei carboidrati
• Malattie del metabolismo degli aminoacidi
• Malattie del metabolismo dei lipidi
• Malattie lisosomiali (da accumulo, da deficit di degradazione delle glicoproteine, da alterato trasporto degli enzimi e dei substrati lisosomiali)
• Disordini congeniti della glicosilazione
• Malattie perossisomiali
• Malattie mitocondriali
• Malattie del metabolismo delle purine e pirimidine
• Malattie del metabolismo intermedio
• Iperammoniemie
• Malattie del metabolismo di alcuni metalli (rame, ferro)
• Malattie da alterazione dei neurotrasmettitori

Malattie metaboliche: Sintomi

Il quadro clinico delle malattie metaboliche può essere dovuto sia alla tossicità dei metaboliti accumulati, sia alla mancanza di un prodotto che non può essere sintetizzato, oltre che alla carenza di energia. Questi sintomi possono coesistere e la malattia si manifesta solitamente con sintomi sistemici, che coinvolgono diversi organi e apparati; molto di frequente è coinvolto il sistema nervoso (incapace di rigenerarsi ed altamente sensibile all’accumulo di molecole).

I processi metabolici che l’organismo mette in atto per produrre energia e substrati sono migliaia e ciascuno di essi può potenzialmente essere colpito da un problema. Di conseguenza, i sintomi delle malattie metaboliche possono essere molto vari e possono manifestarsi con:

• Esordio acuto (forme neonatali o da evento scatenante). La malattia esordisce già alla nascita (con sintomi come ipotonia, convulsioni, gravi handicap neurologici, possibilità di coma e morte precoce) oppure dopo un evento scatenante, quale può essere l’assunzione di un alimento che non può essere metabolizzato. Questo tipo di esordio richiede una terapia medica immediata, solitamente in urgenza/emergenza.
• Esordio cronico (forme a lenta progressione). I sintomi insorgono in un lasso di tempo molto variabile (da pochi giorni dopo la nascita ad alcuni anni, in ogni caso quasi sempre i sintomi si rendono evidenti in età infantile) e possono essere ritardo psicomotorio, ritardo dello sviluppo del linguaggio e della deambulazione autonoma, crisi convulsive, insufficienza multiorgano, ipotonia, alterazioni scheletriche ecc.

Malattie metaboliche: Cause

Le malattie metaboliche ereditarie sono causate da un difetto genetico, nello specifico una mutazione del DNA, che colpisce uno o più geni deputati al metabolismo. Al metabolismo, ovvero alle reazioni chimiche che l’organismo attua per trasformare i macroelementi, sono necessari enzimi e cofattori.

Gli enzimi e le proteine vengono codificati dal nostro DNA: in parole semplici, ad ogni sequenza di DNA chiamata gene corrisponde una proteina (anche se in realtà dalla stessa sequenza possono derivare diverse proteine, grazie a meccanismi complessi di trascrizione e traduzione genica).

Se un gene è alterato la proteina può mancare, essere prodotta in forma non funzionale oppure essere prodotta in quantità insufficiente: ciò causa un danno al metabolismo.

Una malattia metabolica può essere causata da:

• Mutazioni ereditarie. Rappresentano la forma di insorgenza più comune: solitamente le malattie metaboliche si trasmettono con un meccanismo autosomico recessivo (entrambi i genitori sono portatori sani di una mutazione e l’erede ha il 25% delle probabilità di ricevere entrambi i geni malati e quindi manifestare la malattia). Esistono però anche malattie autosomiche dominanti (il genitore è affetto e ha il 50% di probabilità di trasmettere all’erede la malattia) e malattie metaboliche X-linked (il gene malato è situato sul cromosoma X, quindi la trasmissione è materna; la madre può essere portatrice sana e solitamente sono i figli maschi a manifestare la malattia, perché hanno una sola copia di cromosoma X).
• Mutazioni ex novo. La mutazione non è stata ereditata, ma è insorta casualmente nei gameti che hanno generato lo zigote. In questo caso l’unico ad essere colpito dalla mutazione è il feto e i genitori non sono portatori sani.

Alcune malattie metaboliche sono trasmesse con l’eredità mitocondriale. Pochi sanno che anche i mitocondri possiedono un piccolo filamento di DNA, che codifica per alcune proteine necessarie alla catena respiratoria, e che anche questo DNA è soggetto a mutazioni. Il DNA mitocondriale viene trasmesso allo zigote dalla madre, attraverso la cellula uovo, quindi le malattie del DNA mitocondriale sono esclusivamente a trasmissione materna.

Malattie metaboliche: Esami

Sebbene le malattie metaboliche siano per definizione malattie rare, ci sono molti individui che ne sono affetti, quindi non è raro essere colpiti da una di queste patologie. Molte patologie sono diagnosticate con una certa frequenza e non riconoscere alla nascita una malattia metabolica può portare alla morte del neonato.

Per alcune malattie metaboliche esiste uno screening alla nascita che deve essere il più precoce possibile per avviare un trattamento prima dell’insorgenza dei sintomi.

Lo screening neonatale esteso (SNE) dovrebbe essere obbligatorio in tutte le Regioni ma attualmente solo alcune hanno individuato i centri di coordinamento necessari allo screening. Lo screening neonatale esteso permette di diagnosticare, a partire da una semplice goccia di sangue, più di 40 patologie metaboliche che comprendono difetti della beta-ossidazione degli acidi grassi, aminoacidopatie, acidurie organiche utilizzando una tecnica chiamata spettrometria di massa tandem che analizza gli amminoacidi in un campione di sangue essiccato su carta.

La tecnica permette di tracciare un profilo metabolico del campione, tenendo però presente che non sempre un singolo marcatore ha una relazione univoca con una certa patologia (alcune patologie hanno più marcatori biochimici e alcuni marcatori possono essere associati a più patologie).

Le patologie individuate dallo screening esteso sono:

In caso di rilevata positività, lo screening non è sufficiente: sono necessari test di conferma come il dosaggio dei metaboliti specifici, la misura dell’attività enzimatica e lo studio genetico.

Per molte malattie metaboliche sono disponibili trattamenti ad hoc (dietetici o farmacologici) che vengono effettuati presso un Centro di Riferimento regionale o un centro specialistico; per alcune malattie tuttavia l’unica soluzione è il trapianto di midollo o il trapianto d’organo.

La terapia delle malattie metaboliche consiste nell’eliminazione dalla dieta dei cibi che causano l’accumulo di metaboliti interessati dal blocco enzimatico, oppure nella somministrazione di enzimi e cofattori che superano il blocco o aiutano a eliminare i prodotti tossici accumulati. La prevenzione degli effetti a lungo termine di queste malattie (handicap gravi, insufficienza multiorgano) è legata alla tempestività della diagnosi e dell’inizio della terapia.