Avigan (Favipiravir) contro COVID-19: Cos’è? Efficacia e Sperimentazioni

Cos’è Avigan contro il COVID19 Coronavirus? La pandemia da COVID-19 si sta rapidamente diffondendo e non esistono farmaci specifici in grado di limitare l’infezione. La speranza è che farmaci che si sono dimostrati attivi contro altre infezioni virali, come l’Avigan (Favipiravir), possano agire anche contro il SARS-CoV-2.

Per questo motivo sono iniziate sperimentazioni con questo farmaco in diversi Paesi del mondo. La speranza è di dimostrarne rapidamente la sicurezza e l’efficacia e renderlo disponibile per trattare tutti i pazienti.

Avigan (Favipiravir): cos’è?

Il principio attivo Favipiravir (nome commerciale Avigan o Favilavir) è stato sviluppato dall’azienda farmaceutica giapponese Toyama Chemical, esperta nella ricerca e nella produzione di antivirali contro i virus ad RNA. Brevettato nel 1999, il farmaco doveva fungere da antivirale ma ha mostrato effetti teratogeni in animali da laboratorio. Di conseguenza Avigan si delineò come farmaco di seconda linea da utilizzarsi contro virus influenzali nuovi e riemergenti e solo in assenza di alternative meno pericolose.

Nel 2014 Avigan è stato approvato in Giappone come antinfluenzale, ma in alcuni esperimenti condotti su linee primarie non ha dimostrato avere attività antivirale su cellule delle vie respiratorie umane. Per questo motivo, sulla sua efficacia come antinfluenzale persistono alcuni dubbi. Avigan ha poi trovato impiego come farmaco sperimentale nell’epidemia di Ebola del 2014 in Liberia e nel 2016 in Guinea. Con effetti benefici contrastanti che sembrerebbero dipendere dallo stadio di infezione. Nel 2015, dopo il completamento di uno studio clinico di fase III, la FDA americana ha certificato l’efficacia e la sicurezza di Avigan contro i virus influenzali.

Antivirali e Avigan: come funzionano?

I farmaci antivirali sono chemioterapici (ovvero molecole sintetizzate chimicamente) attivi contro la replicazione dei virus. I virus sono parassiti intracellulari obbligati, cioè non possono sopravvivere al di fuori delle cellule umane. Inoltre utilizzano l’apparato di replicazione cellulare per replicare a loro volta e infettare altre cellule. Gli antivirali agiscono su diversi stadi della replicazione virale all’interno della cellula umana. Non tutti gli antivirali funzionano allo stesso modo perché non tutti i virus sono uguali. In particolare i virus si distinguono in virus a RNA e DNA. Il nuovo Coronavirus (SARS-CoV-2) è un virus ad RNA. I farmaci antivirali (tra cui l’Avigan) si distinguono in base alla loro azione in:

  • Inibitori della replicazione dell’acido nucleico virale (RNA/DNA) (Avigan appartiene a questa classe)
  • Inibitori della trascrittasi inversa (bloccano l’enzima che trascrive l’RNA virale in DNA)
  • Inibitori delle proteine virali (impediscono al virus di entrare nelle cellule umane)

Meccanismo d’azione di Avigan

Favipiravir (Avigan) è un derivato della pirazinecarbossammide e si ipotizza che agisca inibendo la RNA-polimerasi-RNA-dipendente virale, un enzima necessario per la sintesi dell’RNA del Coronavirus. Altre ricerche hanno però suggerito che Avigan possa indurre delle mutazioni nell’RNA che impediscono la produzione di proteine virali funzionanti. Al momento quindi il meccanismo d’azione di Favipiravir non è del tutto noto.

Avigan è un profarmaco, il che significa che il principio attivo Favipiravir sia metabolizzato a livello epatico nella sua forma attiva (Favipiravir-RTP) che è disponibile in formulazioni per somministrazione orale ed endovenosa. È importante notare che il principio attivo di Avigan non inibisce la sintesi degli acidi nucleici umani, quindi non è pericoloso per le cellule dell’uomo.

Altri antivirali attivi contro Coronavirus

In mancanza di un antivirale specifico contro SARS-CoV-2 si utilizzano altri farmaci antivirali che si sono dimostrati già efficaci contro i virus ad RNA e di cui si conosce il profilo farmacologico. Questi farmaci sono già stati approvati e hanno come bersaglio 5 proteine virali già prese in considerazione per lo sviluppo di farmaci contro SARS e MERS. Le proteine virali bersaglio sono 4 proteine non strutturali:

  • proteasi
  • elicasi
  • RNA polimerasi RNA-dipendente che servono al virus per replicare
  • 1 proteina della struttura esterna del virus (envelope), necessaria al virus per interagire con la cellula e penetrare al suo interno

I farmaci già utilizzati in passato sono la Ribavirina, il Remdesivir, il Galidesivir, il Disulfiram, il Lopinavir ed il Ritonavir. Questi si sono dimostrati capaci di bloccare l’attività di replicazione di altre specie di Coronavirus e di inibire alcune proteine essenziali per l’infezione.

Efficacia di Avigan contro altre malattie virali

Avigan è stato testato su numerosi animali da laboratorio in una serie di studi condotti per testarne l’efficacia. Si dimostra attivo contro:

  • i virus influenzali
  • il virus del Nilo Occidentale (West-Nile Virus)
  • febbre gialla
  • il virus dell’afta epizootica
  • febbre della Rift Valley
  • Ebola
  • Enterovirus
  • altri virus responsabili di gravissime febbri emorragiche appartenenti ai generi Flavivirus, Arenavirus, Bunyavirus e Alphavirus

Avigan negli animali ha dimostrato azione contro il Zika Virus e contro il virus della rabbia, ma con efficacia inferiore ad altri antivirali, che quindi rimangono di prima scelta.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ritiene che sia eticamente accettabile, in assenza di trattamenti specifici, utilizzare medicinali sperimentali i cui risultati indicano un’efficacia sul modello animale.

Avigan contro Coronavirus: Efficacia

Nel corso della pandemia da COVID-19 alcuni scienziati cinesi dell’Università di Shenzhen hanno sperimentato l’antivirale Avigan su un gruppo di 80 pazienti affetti dalla malattia. Il farmaco ha accorciato di 4 giorni il decorso della patologia (7 giorni), rispetto agli 11 giorni di decorso del gruppo di controllo che invece era stato trattato con altri antivirali (Lopinavir/Ritonavir, utilizzati solitamente per trattare l’infezione da HIV).

Il gruppo che ha partecipato alla ricerca è stato selezionato in modo da includere pazienti con una durata di malattia inferiore ai 7 giorni. Al termine dei trattamenti, tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC toracica e nel gruppo trattato con Favipiravir (Avigan) il 91% ha riportato miglioramenti significativi rispetto al gruppo trattato con Lopinavir/Ritonavir (62% di miglioramenti).

In seguito a questa sperimentazione l’antivirale Avigan ha ricevuto l’approvazione a breve termine in Cina come agente antivirale efficace contro l’infezione da COVID-19, mentre la Corea del Sud ha ritenuto il farmaco non sicuro perché non abbastanza sperimentato e non ha consentito l’utilizzo del farmaco. Il Giappone ha limitato le condizioni di utilizzo del farmaco contro SARS-CoV-2, perché su modelli animali Avigan ha causato malformazioni fetali.

Avigan in Italia contro COVID-19: Sperimentazioni

Dopo l’outbreak di SARS-CoV-2 in Italia e dopo aver ottenuto la necessaria autorizzazione dell’AIFA, la sperimentazione di Avigan è stata avviata in alcuni ospedali di Veneto, Lombardia ed Emilia Romagna, i più colpiti dall’epidemia di Coronavirus.

Nonostante attualmente le ipotesi sull’efficacia di Favipiravir siano basate su un singolo studio ed il farmaco non sia approvato negli USA e in Europa, la commissione tecnico-scientifica dell’AIFA ha ritenuto di consentire ugualmente la sperimentazione su un gruppo di pazienti che verrà rapidamente selezionato in base ad alcuni criteri.

Alcuni ospedali di veneto, lombardia ed emilia romagna saranno chiamati a condurre il trial clinico e nel giro di un mese si potranno già avere informazioni sull’efficacia di Avigan contro COVID-19.

Avigan al momento non è autorizzato per l’uso verso Coronavirus né negli USA, né in Europa e l’unico studio disponibile su questa specie virale (non randomizzato, ovvero i pazienti non sono stati assegnati casualmente al trattamento ed al controllo e pre-proof, cioè non sottoposto a revisione) è stato condotto su un piccolo gruppo di pazienti affetti da una forma non grave di COVID-19 e con non più di 7 giorni di insorgenza. Al momento mancano i dati sulla sua reale efficacia clinica e sull’evoluzione della malattia. Inoltre, gli autori del piccolo studio dell’Università di Shenzhen non hanno chiarito la relazione tra presenza del virus nel sangue e prognosi del paziente.

La commissione tecnico-scientifica dell’AIFA si riserva quindi di rivalutare puntualmente tutte le evidenze disponibili per intraprendere azioni immediate ed assicurare, in caso di comprovata efficacia, l’autorizzazione rapida all’uso del farmaco. Tutte le polemiche che hanno infiammato i social riguardo al tentennamento da parte delle istituzioni ad usare Avigan non hanno senso di esistere. Tutti i farmaci, prima di essere distribuiti per l’uso, devono superare numerosi e stringenti test di sicurezza e di efficacia e l’AIFA non ha alcun interesse ad impedire l’introduzione di nuovi medicinali.

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4 COMMENTS

  1. Buongiorno Sara,
    nel suo articolo del 24 marzo sul farmaco Favipiravir lei scrive:
    ?Nel 2015, dopo il completamento di uno studio clinico di fase III, la FDA americana ha certificato l’efficacia e la sicurezza di Avigan contro i virus influenzali.?
    Poi anche:
    ?Avigan al momento non è autorizzato né negli USA, né in Europa e l’unico studio disponibile (non randomizzato, ovvero i pazienti non sono stati assegnati casualmente al trattamento ed al controllo e pre-proof, cioè non sottoposto a revisione) è stato
    condotto su un piccolo gruppo di pazienti …
    ?.
    Le info che riporta sono contrastanti. Chiarisca per favore, grazie.

  2. Buonasera Marco, come specificato il trial clinico condotto da FDA nell’anno 2015 certificava sicurezza ed efficacia di Avigan esclusivamente come farmaco anti influenzale.
    Al momento quindi, l’unico studio esistente riguardo all’uso di Avigan su coronavirus è quello condotto su 80 pazienti. Il farmaco non è stato approvato per il trattamento di coronavirus né negli USA né in Europa. Correggerò l’articolo in modo che sia maggiormente chiaro.
    Buona serata

  3. Buonasera Sara,
    innanzitutto mi complimento per il suo impegno divulgativo e la ringrazio per il suo lavoro!

    Le chiedo un parere sul video seguente, nel quale, secondo il mio punto di vista (parlo..scrivo a titolo personale), vengono alterati da parte del commentatore, i dati statistici in esame, aggiungendo ad essa campioni non significativi:

    https://m.youtube.com/watch?v=fhuAK90uEu8

    Il mio dubbio, critica su quello che asserisce il commentatore è che nella statistica sotto esame quest’ultimo voglia includere i campioni relativi a pazienti terminali, per i quali i miglioramenti sono pressochè nulli. Mi corregga se sbaglio, ma ritengo che in un malato terminale, dove la situazione organica sia compromessa, qualunque farmaco si utilizzi avrà purtroppo una scarsa efficacia; anzi, tanto più un trattamento viene applicato ad un paziente nella fase iniziale di una sindrome, tanto più gli effetti, la risposta sarà rilevante, significativa. Suppongo pertanto che la metodologia critica che il commentatore adotta non sia corretta, confutando quindi inappropriaramente il dato statistico citato.
    Un saluto cordiale,
    Marco A.
    Udine

  4. Buonasera Sara,
    Le chiedo anche un suo cortese commento sull’interazione tra i fans ed il sars-cov-2, alla luce di quanto riportato dall’organo ufficiale della sanità francese nel documento:
    2020-REC-12 (del 14/03/2020 18:38),
    Visionabile al sito:
    https://dgs-urgent.sante.gouv.fr/dgsurgent/inter/detailsMessageBuilder.do;jsessionid=3B26E11CF8AF1D4086814FD3B70BC8B3.du-dgsurgentc2?id=30500&cmd=visualiserMessage

    Riporto testualmente quanto scritto al punto 3 di tale documento:
    ?3- Utilisation d’AINS chez des patients atteints Covid-19 

    Des évènements indésirables graves liés à l’utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été signalés chez des patients atteints de COVID19, cas possibles ou confirmés. Nous rappelons que le traitement d’une fièvre mal tolérée ou de douleurs dans le cadre du COVID19 ou de toute autre virose respiratoire repose sur le paracétamol, sans dépasser la dose de 60 mg/kg/jour et de 3 g/jour. Les AINS doivent être proscrits. 
    A l’inverse, les patients sous corticoïdes ou autres immunosuppresseurs pour une pathologie chronique ne doivent pas interrompre leur traitement, sauf avis contraire du médecin qui les suit pour cette pathologie. 
    Cette recommandation doit être diffusée largement auprès de l’ensemble des professionnels de santé. ?

    Data l’importanza e le notevoli implicazioni che a me pare di desumere, Le chiedo se tale documento viene considerato valido in Italia, se ci sono prescrizioni, indicazioni ufficiali analoghe al riguardo, ed anche riscontri o meno nel vostro storico clinico.

    Tale informativa l’ho individuata, insieme ad altre, nel seguente repository più generale della Santé francese:

    https://dgs-urgent.sante.gouv.fr/dgsurgent/inter/listeMessageBuilder.do?cmd=afficherListe

    Un saluto cordiale,
    Marco A.

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