Cancro al seno: le nuove frontiere della diagnosi e della cura

Tumore al seno, una malattia ancora letale

Il cancro alla mammella rappresenta oggi la prima sede di tumore nelle donne e il 25% totale di tutti i casi di cancro nel sesso femminile. Sebbene la vitalità a 5 anni dalla diagnosi sia di oltre l’80% nei Paesi industrializzati, la prognosi varia enormemente a seconda dell’età della donna, del tipo di tumore, dell’estensione della malattia e della precocità della diagnosi. Nonostante i metodi diagnostici siano sempre più sofisticati e sempre più ampie le possibilità di terapia, sono in aumento le donne che si ammalano di tumore al seno anche con esiti infausti e l’incidenza è in continuo aumento per effetto di fattori di rischio multipli, sia ambientali che genetici.

Questi fattori di rischio comprendono

  • la familiarità per cancro al seno
  • la nulliparità (mancanza di figli)
  • la mancanza di allattamento al seno
  • elevati livelli di estrogeni (menarca precoce o menopausa tardiva)
  • l’obesità
  • il fumo
  • la dieta
  • l’inquinamento.

La genetica gioca un ruolo importante in una gran parte dei casi di cancro al seno: si calcola che in chi ha un parente di primo grado affetto dalla malattia, la probabilità di sviluppare lo stesso tumore sia più alta del 50% rispetto alla popolazione generale.
Nel 5% dei casi la genetica ha un ruolo fondamentale, come nel caso del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio. Le mutazioni sui geni BRCA1 e 2 sono ritrovate in più del 90% dei casi di tumore di origine genetica e determinano quindi un rischio elevato di ammalarsi, così come avviene per i portatori di mutazioni sulle proteine p53, PTEN e STK11. La presenza di una particolare mutazione può essere indagata con un test del DNA.

I tumori al seno vengono classificati in base al tessuto di origine in

  • tumore in situ lobulare e duttale
  • carcinoma infiltrante tubolare o duttale
  • carcinoma tubolare
  • carcinoma midollare
  • carcinoma infiammatorio
  • carcinoma colloide.

La classificazione istologica si basa sul metodo TNM (dimensione del tumore, presenza di linfonodi coinvolti e di metastasi).

Un’altra tipologia di classificazione, come vedremo in seguito, si basa sulla presenza sulle cellule di recettori ormonali.

Diagnosi di cancro al seno, quali novità?

La maggior parte delle donne con un nodulo sospetto al seno arriva all’attenzione del medico dopo aver eseguito una mammografia o per autopalpazione. La maggior parte delle tipologie di cancro alla mammella si può diagnosticare con un agoaspirato o una biopsia, giustificate dalla positività all’ecografia o alla risonanza magnetica, ma anche la mammografia offre la possibilità di comprendere approssimativamente la natura del nodulo o della cisti. Recentemente è stato messo a punto un nuovo algoritmo informatico, sviluppato dal German Cancer Center Research di Heidelberg, che permette di distinguere con buone sensibilità e specificità i noduli benigni da quelli maligni, attraverso l’analisi della microstruttura del tessuto mammario.

Mentre fino ad ora la risonanza magnetica solo in alcuni casi riusciva a discriminare senza dubbi tra benigno e maligno, il nuovo algoritmo informatico basato sul modello radiomico è stato in grado di ridurre i falsi positivi da 66 a 20 su un campione di 222 donne non ancora sottoposte a biopsia. Il modello sviluppato dall’istituto di ricerca è stato applicato sulla DWI (diffusion weighted imaging), un parametro che si ricava dalla risonanza magnetica e che stima la quantità di acqua nei tessuti. Questa nuova applicazione della risonanza magnetica – anche se ancora in fase di implementazione – potrebbe fornire una visione precisa della struttura del nodulo e influenzare la decisione di sottoporre o meno la donna a biopsia o agoaspirato.

In ogni caso, l’agoaspirato o la biopsia escissionale (ovvero per rimuovere totalmente il nodulo sospetto) rappresentano la soluzione migliore e risolutiva, anche se più invasiva.

Tra gli strumenti chirurgici di nuova generazione è in fase di test il bisturi intelligente iKnife che, in combinazione con uno spettrometro di massa, discrimina i tessuti sani da quelli tumorali in base all’emissione dei vapori emanati dal passaggio dell’elettrobisturi, indirizzando il chirurgo durante l’intervento stesso.

Caratterizzazione molecolare dei tumori al seno

Al fine di impostare una terapia adeguata ed il più possibile personalizzata per la paziente è importantissimo eseguire la valutazione dei recettori presenti sulle cellule tumorali.

Le cellule cancerose sulla loro superficie ed al loro interno possiedono recettori ai quali si legano particolari messaggeri chimici, come proteine ed ormoni. Il legame del messaggero al proprio recettore determina una variazione dello stato della cellula, variazione che può essere diversa a seconda del tipo di recettore e che solitamente si traduce in uno stimolo di crescita e di moltiplicazione.

Le cellule del cancro al seno possono avere o meno 3 recettori considerati essenziali per la classificazione del tumore:

  • il recettore per gli estrogeni (ER)
  • il recettore del progesterone (PR)
  • recettore HER-2.

A seconda del tipo di recettore presente (possono anche essere presenti tutti ma in diversa quantità), la cellula può essere sensibile ad uno o più farmaci che bloccano gli effetti del legame messaggero-recettore.

Ad esempio le cellule ER+, ovvero che possiedono recettori per gli estrogeni indispensabili per la loro crescita, possono essere attaccate con farmaci che bloccano gli effetti degli estrogeni, come il tamoxifene. La prognosi in tal caso è buona. Sono numerosi gli approcci terapeutici contro le cellule che esprimono recettori ormonali, anche se alcuni di essi (come gli HER-2+) sono piuttosto aggressivi pur essendo disponibili farmaci efficaci.

I tumori che invece non esprimono alcun recettore ormonale, e che quindi per la loro crescita non dipendono dagli ormoni, sono definiti triplo negativi e possono essere sia più aggressivi sia meno aggressivi degli altri sottotipi. Sono in studio nuovi farmaci per attaccare i tumori triplo negativi.

Riassumendo, dal punto di vista molecolare i tumori al seno si dividono in ER+, PR+, HER-2+ e triplo negativi. Esistono anche ulteriori classificazioni che tengono conto, oltre che dell’espressione recettoriale, anche della probabilità di recidiva (ad esempio, carcinomi luminali di tipo A o B).

Anticorpi monoclonali, un’arma che colpisce selettivamente le cellule tumorali

I farmaci biologici, come gli anticorpi monoclonali e gli inibitori della crescita, sono farmaci intelligenti che riconoscono e colpiscono uno specifico bersaglio sulla superficie delle cellule tumorali.

Al contrario della chemioterapia classica, che non è selettiva e può danneggiare anche alcune tipologie di cellule sane, i farmaci biologici limitano al massimo gli effetti collaterali. Tra quelli più utilizzati troviamo Trastuzumab (Herceptin®) utilizzato nel trattamento dei tumori HER+ e Bevacizumab (Avastin®), un anticorpo diretto contro la capacità del tumore di formare attorno a sé una rete di nuovi vasi sanguigni che gli portano nutrimento (processo detto angiogenesi).

Entrambi gli anticorpi monoclonali sono estremamente costosi e si utilizzano in combinazione con chemioterapici classici, in modo da attaccare il cancro su più fronti ed evitare l’insorgenza di resistenze farmacologiche. Altri farmaci biologici sono Lapatinib (inibitore dei recettori tirosin-chinasici coinvolti nella stimolazione della proliferazione neoplastica) ed Everolimus.

Trastuzumab è senza dubbio il farmaco biologico più utilizzato nel tumore al seno che presenta i recettori HER2 in almeno il 25% delle cellule tumorali. Considerato il costo del trattamento, è necessaria una tipizzazione molecolare accurata per essere certi di somministrare il farmaco solo alle pazienti che ne ricaveranno un beneficio. Si utilizza sia in monoterapia (15% risposta positiva) sia in associazione con antiblastici come paclitaxel o docetaxel (modalità nella quale la percentuale di risposta positiva sale al 60%) e funziona attivando il sistema immunitario contro le cellule tumorali, alle quali si lega molto specificamente. Trastuzumab viene somministrato per via endovenosa in day hospital secondo le modalità decise dall’oncologo e dal team multidisciplinare che segue la paziente. Gli effetti collaterali di norma sono poco intensi e comprendono sintomi simil-influenzali, dolori nella sede delle metastasi (controllabili con analgesici), diarrea, cefalea, prurito, vertigini, rossore al viso, riduzione efficienza cardiaca (richiesta valutazione funzionalità cardiaca prima del trattamento). Gli effetti collaterali sono lievi perché Trastuzumab è altamente selettivo verso le cellule tumorali.

Risultati molto promettenti sono stati ottenuti da un team inglese che, come esposto in un congresso del settore, ha sperimentato una combinazione di due anticorpi monoclonali, Trastuzumab e Lapatinib, che si sono dimostrati in grado di diminuire o eliminare la massa tumorale in 11 giorni. A determinate dosi, queste due molecole operano in sinergia, un’ipotesi che i medici non avevano ancora preso in considerazione pur conoscendo entrambi i farmaci. Il mix di Trastuzumab e Lapatinib è stato somministrato ad alcuni pazienti in attesa di intervento la cui massa tumorale era di dimensioni comprese tra 1 e 3 cm: l’11% ha visto regredire totalmente la massa, mentre nel 17% dei casi la massa era diventata inferiore o uguale a 5 millimetri.

Chemioterapia, nuove combinazioni sono efficaci sul cancro con recettori ormonali

Alcune interessanti scoperte sono collegate alla possibilità di coniugare la doxorubicina, un antitumorale, a nanoparticelle realizzate con bioingegneria, allo scopo di creare un farmaco selettivo che possa essere trasportato direttamente nel sito del tumore e lì esplicare localmente la sua azione, evitando effetti collaterali sistemici.

La doxorubicina è un farmaco antineoplastico, antibatterico ed immunosoppressivo che agisce danneggiando il DNA cellulare soprattutto nelle cellule in attiva replicazione, come quelle tumorali; non è un chemioterapico selettivo e viene largamente impiegata in una varietà di tumori. Gli effetti collaterali, dovuti alla scarsa selettività del farmaco, sono numerosi e vanno dalla depressione midollare, alla cardio- ed epato-tossicità, fino ad insufficienza cardiaca, alopecia ed effetti gastrointestinali (vomito, nausea, diarrea). È inoltre teratogena ed embriotossica. Si utilizza sempre in combinazione con altri principi attivi.

Siccome i principali limiti all’utilizzo della doxorubina risiedono nella sua non selettività, alcuni gruppi di ricerca hanno pensato ad un modo per veicolare il farmaco direttamente nelle cellule tumorali, risparmiando quelle sane. L’applicazione delle nanotecnologie alla medicina ha permesso la creazione di un farmaco selettivo nei confronti delle metastasi del tumore al seno, in particolar modo nei polmoni e nel fegato. L’equipe di Marco Ferrari, scienziato italiano che lavora allo Houston Methodist Research Institute (USA) ha sviluppato nanoparticelle legate alla doxorubicina che sono in grado di trasportare il farmaco nelle cellule tumorali, raggiungendo il sito d’azione in modo mirato e diminuendo drasticamente l’insorgenza di effetti collaterali.

Ulteriori studi, sempre diretti dal dottor Marco Ferrari presso l’istituto americano, hanno ulteriormente approfondito la possibilità di trasportare la doxorubicina coniugata alle nanoparticelle nelle cellule cancerose. Il tecnofarmaco sviluppato dal team statunitense è stato chiamato INPG-pDOX (injectable nanoparticle generator-doxorubicin) e consiste in una matrice di nanoparticelle discoidali nanometriche che vengono coniugate alla doxorubicina, attraverso una molecola che funge da collegamento e che può essere “tagliata” da variazioni di pH. INPG-pDOX è stato iniettato endovena in cavie da laboratorio che presentavano adenocarcinoma mammario con metastasi triplo negativo ed in altre cavie con un altro tipo di carcinoma mammario chiamato 4T1.
Nel 30-40% dei casi, si è ottenuta completa guarigione: il farmaco penetra direttamente nelle metastasi e le distrugge. Si tratta di risultati straordinari che aprono la strada alla terapia per altre forme di cancro, una volta ottenuta l’autorizzazione da parte della FDA per i trial clinici sull’uomo.

Una nuova speranza per il tumore al seno triplo negativo

Il tumore al seno triplo negativo è una tipologia di cancro che non presenta alcun recettore ormonale e contro il quale, di conseguenza, non possono essere utilizzati i farmaci biologici che hanno come bersaglio tali recettori.

Le speranze di guarigione nel cancro al seno triplo negativo sono ridotte perché, mancando i bersagli specifici di numerosi farmaci, non sono disponibili strategie terapeutiche efficaci ed anche per le difficoltà nella gestione della cura, nonostante la diagnosi sia stata precoce. Inoltre, il cancro al seno triplo negativo metastatizza anche ai primi stadi e si diffonde specialmente nei polmoni e nel fegato.

La ricerca di nuove strategie terapeutiche per sconfiggere il cancro triplo negativo ha portato ad una nuova scoperta, una molecola chiamata nitrobenzaldeide che sarebbe in grado di innescare l’apoptosi (morte cellulare programmata) nel 95% delle cellule tumorali in sole due ore.
Un docente della University of Texas and San Antonio, Matthew Gdovin, ha brevettato il metodo che consiste nell’iniettare la nitrobenzaldeide nel tumore e poi esporre il tessuto tumorale ad un fascio di luce che abbassa il pH cellulare ed induce l’apoptosi.

La scoperta è stata testata su cavie da laboratorio nei quali la sopravvivenza al tumore è raddoppiata; è allo studio anche la possibilità di coniugare il composto a nanoparticelle (vedi sopra).

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