Cerotti transdermici: principi della veicolazione transdermica di sostanze biologicamente attive

Introduzione

Le formulazioni dermatologiche sono dei sistemi destinati ad essere applicati sulla pelle o sulle mucose dell’organismo al fine di mediare un’azione protettiva, emolliente o per rilasciare un determinato principio attivo o in loco o a livello sistemico (in tutto l’organismo). Solitamente questa via di somministrazione mostra una buona compliance da parte del paziente, poiché è un sistema comodo e assolutamente non invasivo. Una veicolazione del principio attivo in situ permette di limitare l’azione farmacologica del principio attivo alla sola zona di somministrazione, ma può allo stesso tempo permettere di raggiungere anche le zone più profonde del derma ottenendo così un rilascio a livello sistemico: questo dipende sia dal tipo di formulazione usata sia dalle caratteristiche del principio attivo da veicolare.

Gli obiettivi delle formulazioni dermatologiche sono principalmente tre:

  • proteggere la cute lesa dall’ambiente esterno
  • promuovere un’azione idratante ed emolliente
  • veicolare un farmaco a livello locale o sistemico

In questo breve articolo prenderemo in considerazione l’ultimo punto e descriveremo i meccanismi che permettono di avere l’assorbimento del principio attivo per via cutanea.

La struttura della pelle

La pelle rappresenta un vero e proprio organo del nostro organismo ed ha una superficie molto elevata, pari a circa 1.8 m2 per un individuo adulto. Ha una funzione di protezione nei confronti dell’ambiente esterno, di termoregolazione, secretiva e di regolazione della pressione sanguigna. Presenta inoltre numerose terminazioni nervose che consentono la veicolazione di tutti quei segnali che rappresentano il senso del tatto. È costituita da due tessuti. Il primo, di tipo epiteliale, è detto epidermide ed è costituito da cellule morte che presentano un elevato contenuto in cheratina. Il secondo, di tipo connettivale, è invece costituito dal derma.

Epidermide e derma sono separati da una sottile membrana di giunzione detta membrana dermo-epidermica. L’epidermide è a sua volta costituita da differenti strati. Più in profondità troviamo uno strato basale costituito da cellule dotate di capacità replicativa. Man mano che si prosegue verso la superficie della pelle troviamo lo strato spinoso, granuloso e infine lo strato corneo. Più ci si spinge verso lo strato corneo (il più esterno n.d.r.) maggiore sarà la percentuale di cheratina contenuta nella cellula. Il processo che permette questo aumento di cheratina prende il nome di cheratinizzazione.

Lo strato corneo rappresenta, come detto, lo strato più superficiale, costituito da cellule completamente cheratinizzate e prive di nucleo, immerse in una matrice extracellulare che mostra un alternarsi di strati idrofili (affini all’acqua) e lipofili (non affini all’acqua). Questa struttura rappresenta, come vedremo, una prima barriera nei confronti delle sostanze, e questo dipenderà dalle caratteristiche intrinseche della molecola che deve essere assorbita. Lo strato corneo, riassumendo, costituisce una vera e propria barriera fisica all’uscita e all’ingresso di sostanze.

Il derma è la porzione della cute che si localizza al di sotto dell’epidermide ed è ampiamente vascolarizzata. Ha uno spessore di 1-3 mm ed è quasi priva di cellule (è infatti costituita prevalentemente da proteine come collagene ed elastina, e da mucopolisaccaridi come acido ialuronico e condroitin solfato). In questa sede troviamo anche tutte le terminazioni nervose oltre ai già citati vasi sanguigni che portano nutrimento sia al derma sia alla porzione basale dell’epidermide.

Al di sotto del derma troviamo quello che viene detto ipoderma, uno strato adiposo di spessore variabile in base alla regione del corpo considerata. Le cellule presenti nell’ipoderma, ovvero gli adipociti, sono deputate all’immagazzinamento di trigliceridi come riserva energetica e coibentatore per l’organismo. In aggiunta abbiamo anche tutta una serie di annessi cutanei come i peli, le ghiandole sebacee e le ghiandole sudoripare. Come sappiamo questi annessi non sono distribuiti in maniera omogenea sulla superficie dell’organismo.

Assorbimento di farmaci per via transdermica

L’assorbimento di farmaci attraverso la pelle può essere visto come un insieme di processi di ripartizione e di diffusione. Il processo che limita l’assorbimento è l’attraversamento dello strato corneo dell’epidermide. Inizialmente la sostanza biologicamente attiva viene rilasciata sulla superficie dell’epidermide e da qui diffonde verso le cellule dello strato corneo fino ad arrivare al derma superando la membrana dermo-epidermica.

Il passaggio può avvenire attraverso tre meccanismi ovvero:

  • la via intracellulare (il farmaco viene internalizzato dai corneociti per poi fuoriuscire dalla cellula sul versante opposto)
  • la via intercellulare (il farmaco attraversa la matrice extracellulare evitando il passaggio attraverso la cellula)
  • infine la via annessiale (il farmaco sfrutta gli annessi cutanei)

I primi due casi sono sfruttati in particolar modo dalle sostanze lipofile (non affini all’acqua) mentre l’ultimo caso è sfruttato dalle sostanze idrofile (affini all’acqua).  Gli annessi cutanei, tuttavia, rappresentano solo lo 0.1% della superficie totale della pelle e quindi un assorbimento attraverso questa via sarebbe estremamente scarso. La via di elezione per l’assorbimento dei farmaci è quindi la via transdermica intra o intercellulare.

Per capire come questo sia possibile dobbiamo prendere in considerazione una caratteristica di tutti i composti che corrisponde al loro bilancio Idrofilo-Lipofilo. Ipotizziamo di sciogliere un composto lipofilo (quindi non affine all’acqua) in acqua. Misceliamo quest’acqua con una sostanza lipofila (es. olio). Il composto lipofilo si ripartirà nella fase oleosa tanto di più quanto minore è la sua affinità per l’acqua. Rapportando la concentrazione nella fase lipofila e quella nella fase idrofila otteniamo un valore che viene definito P.

Effettuando il logaritmo del valore otteniamo quello che viene definito , un indicatore numerico dell’affinità della sostanza per un ambiente idrofilo o lipofilo. Quanto maggiore è il valore di LogP tanto maggiore sarà la sua affinità per le fasi lipofile. Nel nostro caso maggiore è il valore di LogP maggiore sarà la tendenza della sostanza a permeare la cute. Questo, ovviamente, entro certi limiti in quanto valori eccessivamente elevati di LogP porterebbero a un accumulo completo della sostanza a livello degli strati lipofili del derma senza la possibilità che la sostanza di nostro interesse entri nel circolo sistemico attraverso i vasi sanguigni (ricordiamo che il plasma che troviamo nel sangue è una soluzione acquosa).
Una volta che le sostanze hanno attraversato il primo strato corneo allora per diffusione diffonderanno verso il derma dove incontrano i vasi sanguigni. Nel derma possono inoltre avvenire fenomeni di inattivazione, metabolizzazione o attivazione di farmaci e pro-farmaci ad opera di particolari enzimi.

Fattori che influenzano l’assorbimento

L’assorbimento di farmaci e il loro accumulo a livello degli strati cutanei, oltre che il raggiungimento di livelli terapeutici, è influenzato da fattori che possono essere di tipo biologico o di tipo chimico-fisico.  I fattori biologici sono già stati citati.
Un primo ostacolo è rappresentato dalla barriera dello strato corneo. Una modificazione della sua permeabilità può alterare sensibilmente l’assorbimento della sostanza biologicamente attiva.

Anche il suo spessore gioca un ruolo determinante. Lo strato corneo infatti non ha uno spessore costante in tutto il corpo ma da uno spessore minimo (ad esempio nella porzione retro-auricolare) fino a uno spessore massimo rappresentato dal palmo delle mani e dalla zona plantare. Anche l’età gioca un ruolo essenziale nello spessore di questo strato. Lo strato epidermico dei bambini, infatti, è molto più sottile di quello di una persona adulta. Anche il livello di idratazione della pelle può modificare l’assorbimento. Un aumento di acqua nello strato corneo favorisce l’elasticità cutanea e la sua permeabilità. Anche l’utilizzo di dispositivi o preparazioni occlusive (che non lasciano traspirare acqua) possono incrementare l’idratazione della cute favorendo quanto descritto appena sopra.

Per quanto riguarda i fattori chimico-fisici abbiamo il già citato LogP. Abbiamo poi il gradiente di concentrazione del farmaco. Il processo di assorbimento transcutaneo, infatti, è un fenomeno diffusivo e la diffusione stessa dipende dalla differenza di concentrazione che si instaura tra l’esterno e l’interno della cute. Maggiore è questa differenza maggiore sarà l’assorbimento in un determinato intervallo di tempo. Per incrementare questa differenza è necessario scegliere una matrice esterna (il veicolo nel quale è presente il farmaco) che permetta un discioglimento del farmaco stesso. È infatti essenziale, affinchè vi sia assorbimento, che il farmaco si presenti in forma disciolta.

Allo stesso tempo, tuttavia, è necessario che questo veicolo non sia troppo affine per il farmaco. È quindi essenziale trovare un veicolo che abbia una affinità per il farmaco ma questa affinità deve essere comunque inferiore a quella che il farmaco mostra per l’organismo. Dobbiamo inoltre ricordare che l’epidermide rappresenta una barriera di tipo lipofilo, quindi l’assorbimento transdermico sarà maggiormente favorito per molecole di tipo lipofilo (apolari). È molto importante considerare anche il pH (ovvero l’acidità) della soluzione attraverso cui si somministra la sostanza attiva (nel caso in cui il veicolo sia acquoso). Secondo la pH partition theory, infatti, una sostanza verrà assorbita solo se questa si trova in forma neutra (non devono essere presenti cariche positive o negative nella molecola).

Cerotti transdermici

“I cerotti transdermici sono preparazioni farmaceutiche flessibili di varie dimensioni, contenenti uno o più principi attivi, da applicare sulla pelle integra per rilasciare il o i principi attivi alla circolazione sistemica, dopo aver attraversato la barriera cutanea. Sono costituiti normalmente da una protezione esterna che serve da supporto ad una preparazione contenente il o i principi attivi. La loro superficie di rilascio è protetta da una copertura che viene rimossa prima di applicare il cerotto alla pelle. La protezione esterna è un foglio impermeabile al o ai principi attivi e normalmente impermeabile all’acqua, con funzione di sostegno e di protezione per la preparazione. Può avere le stesse dimensioni oppure essere più larga del cerotto. In quest’ultimo caso, la parte del foglio che sporge è coperta con sostanze adesive per pressione che assicurano l’adesione del cerotto alla pelle. La preparazione contiene il o i principi attivi insieme con eccipienti come stabilizzanti, solubilizzanti o sostanze destinate a modificare la velocità di rilascio o ad aumentare l’assorbimento transdermico.

Fonte: Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana XII Edizione

Sono sicuramente una delle innovazioni tecnologiche più importanti introdotte in ambito terapeutico negli ultimi anni, che assicura un’ottima compliance (parametro che indica il gradimento del paziente per la terapia) grazie alla loro scarsa invasività. I cerotti transdermici, spesso definito anche cerotti medicati, permettono di evitare il first pass effect epatico (un processo ad opera degli enzimi epatici, che porta all’inattivazione del principio attivo o comunque ad una sua alterazione che può comprometterne il funzionamento e si verifica principalmente con le vie di somministrazione orali) e di ottenere rilasci prolungati nel tempo anche per alcuni giorni senza la necessità di sostituire il cerotto per più volte al giorno.

I primi cerotti transdermici, introdotti alcune decine di anni fa, prendono il nome di plasters ed erano costituiti da uno strato spesso di idrogel (una particolare matrice polimerica che si rigonfia in presenza di acqua) di tipo adesivo che conteneva il farmaco. Ancora oggi questa tecnologia viene usata nel caso di cerotti antinfiammatori contenenti FANS, ovvero farmaci antinfiammatori non steroidei come il Diclofenac (Voltadol® o Dicloreum®) e il Ketoprofene (Keplat®).

Figura 1: © BMJ – British Journal Of Pharmacology, DOI: 10.1111/bph.13059

 

 

Nell’immagine possiamo osservare differenti tecnologie utilizzate per i cerotti transdermici a partire dagli anni ’70. Inizialmente i cerotti transdermici prevedevano un sistema reservoir (di accumulo del principio attivo) che è separato dalla pellicola adesiva attraverso una membrana semipermeabile. Al di sotto della membrana si trova il liner ovvero un foglio protettivo che deve essere rimosso prima dell’uso. Alcuni esempi di cerotti che sfruttano questo tipo di tecnologia sono i cerotti di Nitroglicerina, Estradiolo, Scopolamina. Successivamente con l’avanzamento delle tecnologie in campo farmaceutico non si ebbe più la necessita di controllare il rilascio del farmaco attraverso una membrana.

Le nuove matrici dei sistemi reservoir, infatti, riuscivano a mediare un rilascio prolungato e controllato (seconda figura a partire da sinistra). In seguito, migliorando ulteriormente le matrici, non si ebbe nemmeno più la necessità di inserire un sistema reservoir nel cerotto come vediamo nella terza figura da sinistra. Infine abbiamo una delle ultime innovazioni tecnologiche (tecnologia drug-in-adhesive patch) consiste in una tipologia di matrice polimerica che funge anche da adesivo (ultima immagine). Generalmente, quindi, i cerotti transdermici sono costituiti da un modulo di rilascio (elemento di controllo che permette di ottenere un rilascio controllato del farmaco), da un backing protettivo (il supporto per il modulo di rilascio che evita la dispersione del principio attivo verso l’esterno), un adesivo che assicuri la permanenza in situ del cerotto e infine dal liner che protegge la porzione adesiva del cerotto. In alcuni casi nel cerotto transdermico possono essere inseriti dei promotori di permeabilità che permettono di aumentare il rilascio del principio attivo.

Figura 2: Schema di funzionamento di una ionoforesi.
Fonte https://it.wikipedia.org/wiki/Ionoforesi

Questi promotori possono essere anche di tipo fisico come ad esempio i cerotti che sfruttano i principi della ionoforesi. La ionoforesi prevede la somministrazione del farmaco per via transcutanea attraverso la creazione di una debole corrente elettrica che permette di veicolare il principio attivo (questa volta carico positivamente o negativamente) a livello sottocutaneo fino a raggiungere il circolo ematico.
Nel cerotto è presente un generatore di corrente elettrica a bassa intensità che scarica direttamente sulla cute. Il farmaco, posizionato sul polo corrispondente (polo positivo se la carica del farmaco è positiva, polo negativo se la carica del farmaco è negativa) tenderà a migrare verso il polo opposto attraversando la cute. Il processo di migrazione viene ovviamente interrotto dalla presenza della circolazione ematica che porta via il farmaco dalla zona di somministrazione impedendo che questo possa nuovamente attraversare la cute giungendo al polo opposto della cella galvanica.

Una nuova frontiera nel campo delle tecnologie farmaceutiche consiste in un cerotto transdermico che presenta piccoli aghi (si parla di circa 250 milionesimi di millimetro) che penetrano a livello sottocutaneo rilasciando il principio attivo non più per via transdermica ma proprio a livello del sottocute. Questa tipologia di somministrazione può ad esempio essere utilizzata per un rilascio controllato di farmaci proteici come l’Insulina (tecnologia che è stata ideata dai laboratori di ricerca del Georgia Institute of Technology di Atlanta, in collaborazione con la Emory University di Atlanta).

Il controllo del rilascio, in questo caso, è dovuto ai meccanismi fisiologici del nostro organismo. Questi cerotti presentano, sulla superficie degli aghi, dei micro depositi di insulina incapsulati all’interno di un polimero responsivo all’ipossia (condizione di assenza di ossigeno nel tessuto). Assieme a questo polimero sono mescolati anche degli enzimi come la Glucosio-Ossidasi. Questo enzima, non appena viene a contatto con una sufficiente quantità di glucosio (che ovviamente si ha nei casi di iperglicemia), lo converte in Acido Gluconico che causa appunto una condizione di ipossia. Questa condizione, indotta dall’enzima presente nel cerotto, permette il rilascio di Insulina a causa della degradazione del polimero che costituisce la micro-sfera. Il rilascio di Insulina, in questo caso, è direttamente proporzionale al fabbisogno di Insulina dell’organismo (sarà tanto maggiore quanto maggiore è la quantità di Acido Gluconico prodotto, che è direttamente dipendente dalla quantità di glucosio presente nel sangue). Ovviamente l’utilizzo di cerotti transdermici è controindicato nel caso in cui vi siano allergie o intolleranze a uno qualsiasi dei loro componenti o ai principi attivi. In alcuni casi si possono anche avere delle manifestazioni di sensibilizzazione della pelle dovute agli adesivi. È quindi bene variare sempre la zona di applicazione in maniera tale da lasciare a contatto il meno possibile una determinata area della pelle con la matrice adesiva.

Cerotti transdermici dimagranti: innovazioni

Figura 3:©ACS Nano
DOI: 10.1021/acsnano.7b04348

Dei sistemi analoghi a quello descritto per il rilascio di Insulina sono stati ipotizzati anche per alcune molecole che potrebbero favorire la conversione da grasso bianco a grasso bruno. Il primo è deputato prevalentemente alla riserva energetica per l’organismo, accumulando lipidi. Il grasso bruno, al contrario, è prevalentemente deputato alla produzione energetica sfruttando il metabolismo dei trigliceridi (presenta una maggiore quantità di mitocondri, le centrali energetiche della cellula). In questo caso le molecole che promuovono la conversione del tessuto adiposo bianco in tessuto adiposo bruno sono contenute in nanosfere che collassano gradualmente liberando in maniera controllata il principio attivo. Offre un’ottima compliance da parte del paziente che, non essendo più obbligato ad assumere tali molecole per via orale, risente anche meno di eventuali effetti collaterali associati alla somministrazione orale stessa. Questa nuova tecnologia è ancora in fase di studio su modello animale ma sicuramente è rassicurante in quanto l’azione sarebbe localizzata proprio sui tessuti in cui vi è maggiore necessità di azione riducendo al minimo eventuali effetti collaterali.

Personalmente preferisco non sbilanciarmi troppo su eventuali cerotti transdermici dimagranti che si possono trovare in farmacia in quanto non ho trovato studi scientifici che ne garantiscano il funzionamento. Per la perdita di peso è sempre e comunque consigliata una buona attività fisica e una dieta controllata, eventualmente ideata da uno specialista in base a una analisi approfondita da lui effettuata.

Curiosità

Un articolo del 2005 pubblicato dalla FTC (Federal Trade Commission) americana afferma:

“In due distinte azioni giudiziarie federali la FTC ha accusato il produttore di cerotti transdermici, Transdermal Products International Marketing Corporation, e il suo rivenditore, SG Institute of Health & Education Inc., di aver falsamente sostenuto che tale cerotto causi una sostanziale perdita di peso. In entrambi i casi, le denunce della FTC, contestano anche delle false affermazioni secondo le quali il cerotto (o il suo ingrediente principale, un’alga bruna del genere Fucus) è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA)”.

Personalmente mi viene un dubbio pensando ai prodotti a base di Fucus. L’alga Fucus permette di ottenere un senso di sazietà precoce attraverso il meccanismo che si verifica all’interno dello stomaco. L’alga, infatti, tende a formare una massa gelatinosa ingombrante (dovuta alla presenza di Alginati) che dilata la parete gastrica favorendo il senso di sazietà. Non vedo come un cerotto transdermico possa avere un simile effetto. Andando sul sito della FDA possiamo notare come il Fucus sia approvato in America come componente alimentare.

Fonti:

Principi di Tecnologia Farmaceutica – P. Colombo, F. Alhaique, C. Caramella, B. Conti, A. Gazzaniga, E. Vidale.
BMJ – British Journal Of Pharmacology; DOI: 10.1111/bph.13059
ACS Nano; DOI: 10.1021/acsnano.7b04348
http://www.telegraph.co.uk/science/2017/09/15/fat-patch-provide-targeted-weight-loss-trialed-us
https://en.wikipedia.org/wiki/Transdermal_patch
http://www.my-personaltrainer.it/integratori/alghe-per-dimagrire.html
https://www.ftc.gov/news-events/press-releases/2004/12/ftc-skin-patches-do-not-cause-weight-loss
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/?set=GRASNotices&id=661

 

Articolo redatto da: Nicola Moro, studente al 5° anno di Chimica e Tecnologie Farmaceutiche presso l’Università degli Studi di Padova

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