Nanocapsule contro l’Ictus, svolte significative in vista

Sveva Valguarnera
Sveva Valguarnera
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La trombosi è un processo patologico che consiste nella formazione di un trombo; può avere varie cause ed, a seconda della zona in cui si verifica, si parla di trombosi venosa ed arteriosa, che possono portare a patologie differenti. Insieme alle altre patologie del sistema cardiovascolare, le patologie causate dalle trombosi sono tra le maggiori cause di morte nei paesi occidentali; ciò è dovuto anche al fatto che attualmente non esistono farmaci sicuri ed efficaci per il trattamento della trombosi, il che porta quasi sempre alla rimozione del trombo per via chirurgica, con tutte le conseguenze che derivano da un intervento così invasivo.

Formazione dei trombi

Un trombo è un ammasso costituito da fibrina, che contiene piastrine, globuli rossi e globuli bianchi in percentuali variabile. La sua formazione è analoga a quella dei coaguli, con la differenza che i coaguli si formano in presenza di un’interruzione del sistema cardiovascolare (es. una ferita) mentre i trombi si formano in maniera patologica in assenza di tale interruzione.

Vi sono tre cause principali che possono portare alla formazione di un trombo, alle quali generalmente ci si riferisce come triade di Virchow:

  • Lesione dell’endotelio: quando si ha un danno all’endotelio (la superficie interna di un vaso), oppure quando lo stesso presenta delle disfunzioni, si può verificare il rilascio nel sangue di sostanze trombogeniche come le endoteline e il fattore di von Willebrand, che mediano l’interazione tra piastrine e matrice extracellulare, favorendo così la trombosi. Un’altra possibilità è l’ulcerazione di una placca aterosclerotica, che scopra la matrice permettendole di interagire con le piastrine ed avviare il processo di trombosi.
  • Turbolenza del flusso sanguigno: la turbolenza è un moto caotico che si ha in un fluido quando le forze viscose non riescono a contrastare la forza d’inerzia, portando così le diverse zone del fluido a muoversi con velocità e direzione differente; quando ciò avviene nel sangue, si possono avere lesioni dell’endotelio oppure zone di stasi; la formazione di zone di stasi, molto più frequente nelle vene rispetto alle arterie, è una delle più importanti cause di trombi perché le piastrine vengono a contatto con l’endotelio, ma allo stesso tempo i fattori anticoagulativi non riescono a raggiungere il sito per impedire la trombosi.
  • Trombofilia: si tratta di un’alterazione della via della coagulazione, che può avere cause genetiche o acquisite. È comunque il fattore meno frequente nella formazione di un trombo.

Classificazione dei trombi

I trombi possono essere classificati in base alla composizione, alla dimensione e alla sede in cui si sviluppano; in particolare, in base alla composizione abbiamo:

  • Trombi bianchi: sono formati principalmente da piastrine e fibrina, con pochi globuli bianchi e pochi globuli rossi. Sono tipici delle arterie, che per il loro flusso veloce non permettono ai globuli rossi di rimanere intrappolati nel trombo.
  • Trombi rossi: presentano molti globuli bianchi e rossi; per motivi analoghi al caso precedente, sono più comuni nelle vene e si formano principalmente per stasi.
  • Trombi variegati: in essi si alternano zone bianche e zone rosse; sono principalmente quelli che si formano nel cuore e nell’aorta, dove le contrazioni causano un alternarsi di flusso lento e flusso veloce.

In base alla dimensione:

  • Trombi ostruttivi: occludono interamente un vaso.
  • Trombi parietali: rimangono attaccati alla parete di un vaso, diminuendo l’ampiezza del lume ma senza occluderlo completamente.
  • Trombi a cavaliere: situati sulla forcella di una biforcazione in un vaso.

L’ultima classificazione, e probabilmente la più importante, è invece quella in base alla sede:

  • Trombi arteriosi: si formano nelle arterie, principalmente nelle coronarie e nelle arterie cerebrali, ma anche nelle arterie dei vasi inferiori.
  • Trombi venosi: sono sempre occlusivi, si formano in caso di varici o ulcere; sebbene la maggioranza si formi negli arti inferiori, possono formarsi anche negli arti superiori, nella prostata e nelle vene delle ovaie e dell’utero. (Vedi anche: prostatite o prostata ingrossata)
  • Trombi intracardiaci: situati all’interno del cuore, prevalentemente negli atri.
  • Trombi aneurismatici: si trovano nelle dilatazioni causate dagli aneurismi arteriosi.

Generalmente i trombi arteriosi si formano a causa di lesioni dell’endotelio, mentre quelli venosi si formano per stasi; le due tipologie di trombi possono inoltre causare effetti patologici diversi, in particolare i trombi arteriosi causano principalmente infarti e ictus, mentre quelli venosi portano a embolie polmonari.

Terapia attuale e nuove frontiere: nanocapsule ad azione localizzata

I farmaci comunemente somministrati in caso di trombo sono i trombolitici ad azione rapida come gli attivatori del plasminogeno (PA). Si tratta di una terapia che però non è del tutto soddisfacente, dal momento che questi farmaci non possono essere somministrati in maniera sicura ed efficace né per via sistemica (intravenosa) né per via locale tramite un catetere: nel primo caso possono agire anche in altri distretti corporei, provocando ad esempio un’emorragia cerebrale, mentre nel secondo caso vengono rapidamente neutralizzati dai loro inibitori.

Per questo motivo, una volta localizzato il trombo, si ricorre in genere alla rimozione per via chirurgica; si tratta però di un’azione invasiva e che deve essere necessariamente praticata in un ospedale, allungando così i tempi e causando potenzialmente danno al paziente. La ricerca si sta dunque muovendo in una direzione diversa, ossia nello sviluppo di capsule che possano trasportare il farmaco nella sede del trombo permettendogli di agire in modo mirato, senza mettere a rischio gli altri distretti corporei e senza permettere agli inibitori di neutralizzarne l’azione.

Un articolo pubblicato nel 2015 sulla rivista Advanced Materials da un gruppo di ricerca australiano parla infatti dello sviluppo di un sistema di trasporto che sfrutta le proprietà intrinseche della trombosi per portare i farmaci trombolitici nel sito desiderato, eliminando così tutti gli svantaggi dei mezzi di somministrazione utilizzati fino ad ora. Si tratta di un sistema che per il momento non è ancora stato testato in vivo, né sulle cavie né sull’uomo, ma che ha dimostrato ottimi risultati durante i test in laboratorio.

Ideazione e creazione della capsula

L’idea è quella di creare una capsula che contenga al suo interno il farmaco trombolitico, ma che sia in grado di liberarlo soltanto in presenza del trombo, e che sia in grado di riconoscere e raggiungere autonomamente il sito d’azione: per questo è stata realizzata una capsula assemblata con un sistema a strati (layer-by-layer), per la quale sono stati utilizzati dei polimeri a base di Pox, poli(2-ossazolina). Si tratta di una classe di polimeri che è stata recentemente portata alla ribalta per la sua biocompatibilità e la sua capacità di repellere le proteine, pur rimanendo pienamente biodegradabile.

Sulla superficie della capsula sono stati introdotti dei gruppi funzionali formati da frammenti variabili a singola catena provenienti dalla fusione di regioni variabili delle catene pesanti e leggere di un anticorpo con un’elevata affinità verso l’integrina GPIIb/IIIa, permettendo così alla capsula di bersagliare in modo specifico le piastrine attivate.

È stato poi aggiunto, sempre sulla superficie della capsula, un peptide formato da 10 amminoacidi, con all’estremità due molecole di acido glutammico per garantire che rimanesse neutro e non si legasse a molecole diverse dalla trombina. Questo peptide forma un sito in grado di riconoscere la trombina e di essere tagliato da essa, esponendo così il farmaco all’interno della capsula, un’urochinasi, o attivatore dell’u-plasminogeno (uPA).

Test in laboratorio

Una volta sviluppata la capsula, sono stati effettuati vari test per valutarne l’effetto; il primo test effettuato aveva lo scopo di investigare l’effetto della trombina sulla degradazione della capsula e la conseguente esposizione dell’uPA. Per effettuare questo test sono stati realizzati due tipi di capsule, una con il peptide in grado di riconoscere la trombina ed uno senza. Entrambi i tipi di capsule sono stati esposti a diversi tipi di trombosi simulata, con diverse concentrazioni di trombina, per permettere di analizzare i profili di degradazione della capsula e rilascio del farmaco. Ad alte concentrazioni di trombina, la degradazione della capsula e il conseguente rilascio del farmaco si sono verificati nel giro di 15 minuti; a concentrazioni più basse la degradazione avveniva comunque, ma in tempi molto più lunghi (circa 4 ore). In assenza di trombina invece non si sono verificare né degradazione né rilascio, dimostrando così la specifica affinità del peptide per la trombina.

Il secondo test invece riguardava l’abilità delle capsule di bersagliare l’integrina GPIIb/IIIa: sono dunque stati preparati due tipi di capsule, un tipo con dei gruppi funzionali sulla superficie in grado di bersagliare l’integrina, e un tipo con dei gruppi funzionali mutati che avevano perso la capacità di farlo. Nessuno dei due tipi di capsule conteneva il farmaco o il peptide affine alla trombina, per valutare esclusivamente l’azione dei gruppi funzionali. Sono stati preparati diversi setup sperimentali costituiti da plasma umano ricco di piastrine, sia in forma statica che in camere di flusso. Questo esperimento ha dimostrato come le capsule fossero in grado di legarsi alle piastrine attivate, ma non a quelle non attivate o a quelle bloccate; è stata così verificata anche la seconda proprietà della capsula.

Un terzo studio ha infine valutato la possibile influenza dei gruppi funzionali sulla cinetica di degradazione, mostrando che non vi era alcun legame tra la presenza dei gruppi funzionali e la sensibilità alla trombina.

Conclusioni

La possibilità di creare capsule che bersaglino in modo specifico un distretto del corpo e\o una situazione patologica è senza dubbio una direzione importante nella quale orientare la ricerca; si tratta però di un campo ancora sperimentale, e ci vorranno sicuramente diversi anni prima che questo genere di farmaci possano essere approvati per l’uso umano.

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