Il metotrexato, chiamato anche methotrexate o metotressato, è un potente farmaco antitumorale ed immunosoppressore che trova applicazione in una varietà di patologie neoplastiche e autoimmuni. Il metotrexato agisce come antagonista dell’acido folico e viene usato in patologie come artrite reumatoide, morbo di Crohn e psoriasi.
Metotrexato: cos’è?
Il metotrexato è una molecola dall’azione antineoplastica e immunosoppressiva appartenente alla classe dei chemioterapici antimetaboliti, immunosoppressori, antineoplastici per uso sistemico. Viene utilizzato attualmente per la terapia di diverse patologie autoimmuni e tumorali. Nel tempo, il suo uso è diminuito progressivamente grazie alla disponibilità di molecole meno tossiche e più tollerate dal paziente. Nonostante questo, il metotrexato rimane un farmaco di prima linea in alcune patologie.
Metotrexato e acido folico
Il metotrexato è un antimetabolita, il che significa che la sua azione è diretta contro molecole presenti nell’organismo e coinvolte in un processo metabolico fondamentale per la sopravvivenza delle cellule. In particolare, il metotrexato inibisce l’azione della di-idrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che serve a produrre il tetraidrofolato, un derivato dell’acido folico necessario alla sintesi delle basi puriniche e pirimidiniche che servono alla costruzione del DNA.
Il farmaco impedisce alle cellule di utilizzare i folati per la sintesi del DNA e delle proteine e blocca i meccanismi di riparazione del DNA, portandole a morte. L’azione del metotrexato si esplica particolarmente sulle cellule in rapida replicazione che hanno un elevato tasso di divisione cellulare (mitosi).
Le cellule maligne hanno la caratteristica di moltiplicare molto rapidamente, quindi sono maggiormente colpite dall’azione tossica del metotrexato.
Purtroppo anche altre cellule sane (midollo osseo, cellule della vescica, delle mucose e dell’apparato gastrointestinale) si dividono molto rapidamente e ciò causa una serie di effetti collaterali. L’azione immunosoppressiva del metotrexato è probabilmente dovuta all’azione inibitrice delle interleuchine e di altre citochine che partecipano all’attivazione dell’immunità. Inoltre, questa molecola sopprime la produzione dei precursori midollari della serie mieloide e ciò porta ad una carenza di leucociti.
Metotrexato: utilizzo
Il metotrexato si diffonde bene in circolo e si lega fortemente alle proteine plasmatiche; raggiunge il picco plasmatico nel giro di 1 ora per via orale e di 15 minuti per via parenterale. Viene escreto attraverso le urine. Le vie di somministrazione sono varie, esistono formulazioni endovenose, per via sottocutanea, per via intratecale, per via orale. A causa della sua elevata tossicità, il metotrexato deve essere assunto una volta a settimana in una unica somministrazione. L’indice terapeutico del farmaco, ovvero il rapporto tra dose mediana e dose letale, è molto ristretto quindi il paziente deve effettuare frequenti dosaggi ematici per evitare fenomeni tossici.
Patologie autoimmuni
Il farmaco viene prescritto per le seguenti patologie croniche autoimmuni:
- Artrite giovanile poliarticolare
- Psoriasi
- Morbo di Crohn
- Lupus Eritomatosus sistemico
- Miopatie
- Artrite reumatoide
- Artrite psoriasica
Metotrexato nelle patologie tumorali
L’uso nel farmaco è raccomandanto, in regime di polichemioterapia, in alcuni tumori che hanno dimostrato di esserne sensibili:
- Cancro alla mammella
- Cancro alla testa e al collo
- Linfoma non-Hodgkin
- Cancro alla vescica
- Cancro ai polmoni
- Leucemia acuta (il metotrexato è risultato essere più efficace nel trattamento della leucemia acuta dell’infanzia rispetto a quella che colpisce gli adulti)
Metotrexato artrite reumatoide
Il metotrexato è uno dei farmaci di prima linea per il trattamento dell’artrite reumatoide ed è risultato più efficace di altri farmaci della stessa classe (azatioprina). Nonostante ciò il 22% circa dei pazienti finisce col sospendere l’assunzione del farmaco a causa di effetti avversi di natura epatica, muco-cutanea, gastrointestinale, polmonare ed ematologica.
Metotrexato psoriasi
Di solito per trattare la psoriasi si somministra il farmaco per via orale in compresse da 2,5 mg. Se la risposta non è ottimale, si può incrementare la dose oppure passare ad altra via di somministrazione. La psoriasi è una patologia infiammatoria e cronica della pelle simile a un’eruzione cutanea. Può presentarsi sul cuoio capelluto, su viso, gomiti, unghie, ginocchia, polsi e natiche. Si tratta di una patologia limitante di cui esistono diversi tipi e può essere causata anche da forte stress psico-fisico.
Effetti collaterali
Come ogni farmaco antineoplastico e immunosoppressivo, anche il metotrexato presenta diversi effetti collaterali legati alla sua assunzione. Gli effetti avversi più comuni riguardano numerosi organi ed apparati:
- Midollo osseo. Uno dei più comuni effetti collaterali riguarda una netta riduzione nell’azione del midollo osseo (mielosoppressione) che si ripercuote sulla produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Si possono verificare anemia, leucopenia, trombocitopenia che devono essere controllate con analisi del sangue periodiche. La mielosoppressione è dose-dipendente ed il rischio aumenta in caso di associazione con altri chemioterapici.
- Fegato. La terapia con metotrexato può indurre epatotossicità. Può verificarsi un aumento dei livelli ematici delle transaminasi (enzimi utilizzati come indicatori per individuare la presenza di un eventuale danno epatico). L’uso prolungato può, inoltre, favorire l’insorgenza di fibrosi e cirrosi epatica. Durante la terapia bisogna tenere sempre sotto controllo la funzionalità epatica.
- Reni. L’uso di metotrexato può causare una temporanea disfunzione renale che comporta un aumento dei livelli di creatinina nel sangue. L’elevata creatininemia può essere transitoria e la funzionalità renale può non essere danneggiata ma se i valori ematici di creatinina sono persistentemente elevati, potrebbe essere necessario sospendere la terapia.
- Polmoni. La terapia con metotrexato può causare tossicità e fibrosi a livello polmonare. La fibrosi può essere reversibile e scompare sospendendo la terapia ma il farmaco può anche indurre polmonite interstiziale, che non sempre è reversibile con la sospensione del trattamento. Il sintomo indice di danno polmonare è la tosse secca, per questo in caso di comparsa bisogna informare il medico. La tossicità polmonare aumenta nei pazienti affetti da patologie polmonari pregresse.
- Mucosa orale. La terapia con metotrexato può portare alla comparsa di piccole ulcere del cavo orale e una temporanea perdita del senso del gusto, che si riacquista al termine della terapia.
- Sistema gastrointestinale. Il metotrexato può provocare stomatite ulcerosa o enterite emorragica che comportano rischio di perforazione della mucosa intestinale. La terapia può anche provocare diarrea, da trattare con antidiarroici se lieve, altrimenti potrebbe essere necessario sospendere il farmaco o ridurre la dose somministrata.
- Cute e tessuti sottocutanei. L’uso di metotrexato può causare eruzioni cutanee pruriginose e la somministrazione endovenosa può dare problemi nel sito in cui viene eseguita la somministrazione (dolori, arrossamenti o fuoriuscita di liquido). È necessario informare il personale sanitario qualora si verificassero questi sintomi.
Altri effetti collaterali, comuni a molti antitumorali, sono:
- Nausea e vomito. Questi effetti collaterali sono tipici degli agenti antitumorali e la loro intensità varia da individuo a individuo. Nausea e vomito possono durare da poche ore fino ad alcuni giorni. Di solito in concomitanza alla terapia vengono somministrati farmaci antiemetici per cercare di evitare o limitare l’insorgenza di questi effetti.
- Alopecia. La terapia con metotrexato può portare a perdita dei capelli e dei peli in generale. Questo effetto collaterale solitamente scompare dopo la fine del trattamento ma in certi casi può essere irreversibile.
- Reazioni allergiche. Il metotrexato può causare allergie in soggetti sensibili. Le reazioni allergiche possono includere eruzioni cutanee pruriginose, febbre, brividi, rossore al volto, cefalea, ansia, respiro affannoso, ipotensione e shock. I sintomi possono essere lievi o molto gravi: nel caso compaiano, è necessario informare il medico.
Interazioni farmacologiche
Alcuni farmaci non dovrebbero essere somministrati insieme al metotrexato perché sussiste un elevato rischio di tossicità ed eventi avversi. I farmaci di cui evitare la contemporanea somministrazione sono:
- FANS. La somministrazione concomitante di metotrexato ad alte dosi e di FANS (Farmaci Antiinfiammatori Non Steroidei) può comportare un aumento dei livelli ematici del farmaco. In alcuni casi – questo aumento di concentrazione di metotrexato nel sangue – può portare a mielosoppressione o ad anemia aplastica.
- Antibiotici. L’uso concomitante di antibiotici amminoglicosidici e metotrexato può diminuirne l’assorbimento intestinale. È indispensabile prestare attenzione alla somministrazione di sulfamidici, salicilati, tetracicline o cloramfenicolo in concomitanza: queste molecole, infatti, hanno la capacità di spiazzare il farmaco dal legame che forma con le proteine plasmatiche, aumentandone così la tossicità.
- Acido folico. Tra gli esperti ci sono opinioni contrastanti. La somministrazione di acido folico o folati in concomitanza a metotrexato sembra essere in grado di ridurre alcuni dei suoi effetti collaterali, come l’alopecia o gli effetti a livello gastrointestinale. Tuttavia, sembra che queste sostanze riducano la risposta al farmaco quando somministrato per via sistemica. L’assunzione di acido folico o folati, inoltre, potrebbe mascherare i sintomi di un’eventuale carenza di vitamina B12.
In studi su modelli animali il metotrexato si è dimostrato fortemente teratogeno, in grado di indurre malformazioni, anomalie congenite, morte fetale e aborto. Le donne in gravidanza o in allattamento non dovrebbero assumere metotrexato.