Rituximab, il primo degli anticorpi monoclonali. Vediamo come agisce e di cosa si tratta, oltre alla sua trasformazione in farmaco sotto il marchio Mabthera. Stiamo parlando di un principio creato nel 1997, da una casa farmaceutica americana. Viene utilizzato nel trattamento del Linfoma non Hodgkin delle cellule B, nelle leucemie delle cellule B e in alcune malattie autoimmuni.
Rituximab, Cos’è?
Il rituximab è stato il primo anticorpo monoclonale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dei linfomi non Hodgkin (LNH). Ad oggi, è il principale anticorpo monoclonale usato in clinica. Gli anticorpi monoclonali sono degli anticorpi identici tra loro poichè sono prodotti da un clone cellulare, originato a sua volta, da un singolo linfocita B in grado di riconoscere uno specifico antigene. Il rituximab, in particolare, è un anticorpo monoclonale chimerico umanizzato, è costituito infatti, da una porzione umana ed una murina.
Come agisce
Parlando di come agisce, non è stato ancora del tutto chiarito l’esatto meccanismo di azione del farmaco. Sicuramente il rituximab agisce selettivamente, contro l’antigene CD20 presente sulle cellule B (sia maligne che normali) sia che queste si trovino nello stadio di pre-cellule B che nelle in quello di cellule mature. Proprio questo consente l’eliminazione di queste cellule dall’organismo, permettendo così lo sviluppo di una nuova popolazione cellulare sana dalle cellule staminali della linea linfoide.
D’altra parte, rimangono invariate, poichè queste non esprimono l’antigene CD20, le plasmacellule, le cellule linfoidi circolanti, le cellule staminali midollari e le cellule normali non linfoidi. La lisi cellulare (distruzione delle cellule) indotta dal farmaco, è determinata da un’azione citotossica, sia complemento – che anticorpo-mediata, e dalla induzione dell’apoptosi, cioè la morte cellulare programmata.
Anche se l’esatta azione dell’antigene CD20 è ancora da scoprire, sembrerebbe che il complesso proteico giochi un ruolo importante nel flusso del calcio (Ca2+) attraverso la membrana cellulare. Questo perchè mantiene la concentrazione intracellulare degli ioni calcio e consente così l’attivazione delle cellule B. Potrebbe dunque essere questo, il meccanismo sul quale si basa l’azione del rituximab.
Applicazioni terapeutiche
Data la distribuzione dell’antigene CD20 sulle cellule B, il rituximab è usato in campo clinico per il trattamento di pazienti affetti da varie neoplasie linfoidi delle cellule B, tra cui linfomi non-Hodgkin indolenti o aggressivi e nella leucemia linfocitica cronica (CLL).
Oggi è somministrato anche per la cura di diverse patologie ematologiche su base autoimmunitaria resistenti alle convenzionali terapie immunosoppressive come l’anemia emolitica autoimmune.
Cosa sono i linfomi
Il linfoma è un tumore del sistema linfatico. Ha origine nelle cellule e nei tessuti che difendono l’organismo da agenti esterni, dalle malattie e che garantiscono la corretta circolazione dei fluidi nell’organismo.
Il sistema linfatico trasporta la linfa, un fluido che contiene materiale di scarto e liquidi in eccessi provenienti dai vari tessuti e dalle altre cellule del sistema immunitario. I linfonodi sono degli agglomerati di linfociti e altre cellule immunitari. I linfonodi si ingrossano quando c’è un’infezione da combattere.
Il linfoma non Hodgkin si può sviluppare in vari organi a partire da linfociti B e T.
Questo tumore colpisce soprattutto la popolazione adulta e anziana, negli anni si è registrato un aumento dei casi. La mortalità resta anche stabilmente bassa, anche grazie ai tanti progressi delle terapie. Generalmente può colpire chiunque, ma in teoria riguarda soprattutto persone dai 65 anni in su.
Linfoma non-Hodgkin
Esistono diversi tipi di Linfoma non Hodgkin, per cui non è così facile fare una classificazione univoca. In passato, si identificavano i sottotipi di malattia basandosi sull’aspetto delle cellule tumorali, osservate al microscopio.
Nel corso degli anni, sono avvenute nuove classificazioni, la più recente è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. In linea generale, si distinguono i Linfomi non Hodgkin che derivano dai linfociti B e quelli dai linfociti T.
Queste categorie si dividono a loro volta in sottogruppi, che tengono conto della velocità di crescita, dell’aspetto al microscopio e della localizzazione.
Linfoma non-Hodgkin, i fattori di rischio
Non sono ben chiare le motivazioni e le cause della comparsa dei Linfomi non Hodgkin. Tuttavia ci sono dei fattori di rischio noti: età e sesso del paziente. I Linfomi Non Hodgkin sono più diffusi tra gli adulti, soprattutto dopo i 65 anni, e gli uomini rischiano più delle donne, anche se alcune forme sono più frequenti nel sesso femminile.
Le esposizioni a radiazioni o a sostanze chimiche, come erbicidi e insetticidi aumentano il rischio. La stessa cosa vale in tutti i casi in cui il sistema immunitario non funziona come dovrebbe (AIDS, malattie autoimmuni, infezione da HIV): il rischio di contrarre questa neoplasia è maggiore.
Alcuni studi hanno evidenziato che anche l’infezione da Epstein-Barr, responsabile della mononucleosi infettiva, può aumentare il rischio di Linfoma Non Hodgkin. Così come la presenza dell’Helicobacter Pyroli e di altri microorganismi, che stimolano il sistema immunitario a lavorare continuamente.
Posologia
Generalmente, per la cura delle patologie ematologiche su base autoimmunitaria, Rituximab é somministrato per via endovenosa alla dose di 375 mg/m2 una volta a settimana per due settimane. D’altra parte, in caso di neoplasie, la dose comunemente usata è sempre di 375 mg/m2 una volta a settimana. In questo è però somministrato per quattro settimane e tramite infusione lenta con pretrattamento con paracetamolo, difenidramina e predisone.
Inoltre, i pazienti affetti da cancro, vengono sottoposti a idratazione con soluzione salina e somministrazione di allopurinolo allo scopo di prevenire il danno renale da iperuricemia causato dalla sindrome da lisi tumorale.
Effetti collaterali
Le reazioni avverse più comunemente riscontrate sono:
- febbre
- tremori
- rigidità
- mialgia
- dolori articolari
- tachicardia
- ipotensione
- nausea e/o vomito
- cefalea
- astenia.
Le reazioni più rare e gravi sono:
- la sindrome da rilascio di citochine
- il brancospasmo
- l’ipossia
- la sindrome da stress respiratorio acuto
- l’infarto miocardico
- aritmie ventricolari
In relazione al meccanismo di azione, inoltre, frequentemente si manifesta una grave linfopenia. Inoltre possono manifestarsi leucopenia, anemia e trombocitopenia, ma con una frequenza dei pazienti trattati inferiore al 5%.
Una delle reazioni avverse più comuni è rappresentata dalla depletazione delle cellule B per 6 mesi dopo il trattamento. Questo è responsabile di fenomeni infettivi, soprattutto in pazienti adulti che hanno già praticato terapia immuno-soppressiva con altri farmaci. Non sono state descritte infezioni dopo il trattamento in pazienti di età pediatrica.
Per ridurre al minimo il rischio infettivo, sarebbe opportuno praticare una terapia sostitutiva con immunoglobuline per via endovenosa fino alla ricomparsa e alla normalizzazione dei linfociti B. Alcuni autori, inoltre, riportano la comparsa di neutropenia 1-5 mesi dopo la sospensione del trattamento con l’anticorpo monoclonale. Il rituximab può dare ipotensione durante l’infusione, per cui è consigliabile sospendere l’assunzione di farmaci anti-ipertensivi 12 ore prima della somministrazione del farmaco.
Esperienze
Parlando di esperienze dei pazienti con farmaci a base di rituximab, i pareri che abbiamo trovato sono piuttosto positivi. Numerosi sono i pazienti che hanno dovuto seguire un trattamento a base di Rituximab in associazione a chemioterapia, ottenendo buoni risultati di remissione. Rispetto a trattamenti più invasivi e con conseguenze maggiori, molti pazienti non riportano sintomi di affaticamento o stanchezza dovuti a Rituximab.
Come abbiamo già detto, è sempre necessario fare riferimento a un medico e a un centro specializzato prima di sottoporsi a un trattamento di questo tipo. Non stiamo parlando di soluzioni che possono essere assunte a casa, senza un monitoraggio costante.
Prezzo
Il prezzo, naturalmente, si riferisce a farmaci che contengono il principio attivo rituximab. Il costo di Mabthera dipende dalla quantità di principio contenuta e dal concentrato per soluzione per infusione. Riportiamo un prospetto, che potrebbe subire modifiche a seconda della regione di provenienza e utilizzo:
- Mabthera 100 mg, con un prezzo di circa 830€
- formato di Mabthera 500 mg, con un costo di 2066€
- Mabthera 1000 mg, con un prezzo di 2630€
Controindicazioni
Il rituximab è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alle proteine di origine murina. Non solo, si tratta di un farmaco da utilizzare con molta cautela nei pazienti portatori del virus dell’epatite B, di altri infezioni, o in stati di immunodeficit primario o acquisito. Gli studi scientifici più attendibili, su casi clinici di pazienti sottoposti al trattamento, non segnalano importanti e frequenti complicanze infettive dopo trattamento con rituximab.
In alcuni pazienti si registra osteonecrosi mascellare dovuta all’utilizzo di rituximab, un effetto collaterale che può presentarsi in alcuni pazienti.
Vi sono, tuttavia, segnalazioni occasionali, riconducibili soprattutto a pazienti affetti da linfoma, di possibili riattivazioni o infezioni primarie dovute ad alcuni virus, con conseguenze a volte gravi e fatali. Per tale motivo, come abbiamo già detto, è necessario e consigliabile che tale trattamento venga eseguito in centri specializzati, con esperienza nell’impiego del farmaco in questione.
Commercio
Attualmente il rituximab è venduto con i marchi Rituxan e Mabthera. I farmaci sono distribuiti da Roche, nell’Unione Europea, e da un accordo tra Biogen Idec e Genentech negli USA.
