Ilenia Zelin
Ilenia Zelin

Leucemia linfoblastica acuta: nuove terapie e speranze (aprile 2016)

Indice

Leucemia Linfoblastica acuta: generalità

La leucemia linfoblastica acuta (indicata anche con la sigla LLA) è un tumore maligno, raro ed a carattere progressivo che coinvolge il sangue ed, in particolar modo, come dice il nome stesso, i linfociti (fanno parte delle cellule bianche). La conseguenza è un accumulo eccessivo dei precursori di queste cellule (vengono chiamati blasti leucemici) in ambienti come il sangue, il midollo osseo e altri organi.

Alla base di questa malattia sta il fatto che le cellule linfocitarie vanno incontro ad un processo di divisione incontrollata (che porta al sovrannumero) a causa di un blocco che colpisce il processo di maturazione.

La terminologia acuta sta ad indicare, come per qualsiasi altro stato patologico, una rapida progressione. Per questo motivo i sintomi si manifestano velocemente il che permette una diagnosi rapida.

Classificazione

leucemia linfoblastica acuta è stata distinta in tre differenti sottotipi:

  • la più diffusa LL1 (piccoli blasti con ridotto spazio intracitoplasmatico)
  •  LL2 (blasti più grandi rispetto alla tipologia precedente ma di dimensioni non omogenee)
  •  LL3 (blasti di dimensione maggiore) da un gruppo di ricerca franco-americano-britannico (FAB) in base alle differenze morfologiche delle cellule coinvolte.

Attualmente questa tipologia di classificazione è stata superata da una proposta dall’OMS che si focalizza sulla tipologia delle cellule coinvolte (se i linfociti sono B oppure T) e sul loro grado di maturazione.

In questo caso i due sottotipi individuati sono LLAB ed LLAT (dove B e T indicano il tipo di linfocita). Un’ulteriore classificazione riguarda l’evoluzione della patologia.

Tipologia di pazienti colpiti e fattori di rischio

La leucemia linfoblastica acuta è una malattia che colpisce soprattutto soggetti giovani dato che rappresenta un caso su quattro dei tumori che interessano pazienti che hanno un’età compresa tra i zero ed i quattordici anni (con un picco tra i due ed i cinque anni). Purtroppo, dati studi recenti, questa malattia sembra avere un’incidenza crescente sia nei soggetti di sesso maschile che femminile.

L’eziologia non è molto ampia in quanto i fattori di rischio che sembrano essere strettamente correlati alla patologia non sono molti e tra questi ci sono cause ambientali (radiazioni o sostanze chimiche tra cui il benzene), l’età ed il sesso (maggiore negli individui maschi). Da non sottovalutare potrebbero essere varie condizioni predisponenti come la sindrome di Down e la presenza della sindrome di Bloom.  Sono stati presi in considerazione anche dei fattori acquisiti come l’anemia aplastica e le sindromi mielodisplastiche. In linea generale, almeno per ora sembra non essere ereditario. Per tutti questi motivi una strategia di prevenzione non può essere tracciata in modo chiaro.

Sintomatologia

I sintomi in un primo momento si presentano abbastanza aspecifici, comprendono infatti: stanchezza, tachicardia, tosse, vomito, inappetenza e febbre pertanto non sono caratterizzanti della malattia. Solo successivamente vengono riscontrati: pallore, aumento della suscettibilità alle infezioni e sanguinamenti frequenti (per ridotta conta piastrinica). Il modo in cui si manifesta la patologia risulta tanto più fastidioso e debilitante quanto più è l’entità dell’aumento del valore di conta dei globuli bianchi.

In caso la leucemia linfoblastica acuta diventi metastatica i linfonodi aumentano notevolmente di dimensione (cosa che succede anche alla milza ed al fegato) e, se viene coinvolto anche il sistema nervoso possono venire a presentarsi sintomi come l’emicrania.

Diagnosi

La prima vera e propria diagnosi si ha attraverso una visita medica nella quale il medico riscontra un ingrossamento dei linfonodi superficiali e di quelli collocati a livello della milza. Questo è un dato molto importante al fine dell’individuare la malattia perchè è riscontrabile su sette pazienti su dieci.

La base della diagnosi per questa tipologia di leucemia parte da un’analisi del sangue da cui è possibile trarre informazioni importanti riguardo al numero di linfociti ed individuare eventuali anomalie correlate alla loro forma. Se da questa prima tipologia di studio risultano dati non compatibili con quelli fisiologici il medico potrà continuare con l’indagine prescrivendo esami più approfonditi come la TAC, la risonanza magnetica e l’ecografia che possono dare indicazioni importanti sulla diffusione della malattia. Se si vuole escludere la possibilità che la leucemia linfoblastica acuta si sia già diffusa al sistema nervoso centrale si può fare un’analisi del liquor tramite rachicentesi.

La scelta della strategia terapeutica più adeguata riguarda sia il paziente che la malattia e, secondo il protocollo classico, viene iniziata subito dopo essere stata diagnosticata proprio a causa del suo essere acuta.

Chemioterapia

L’obiettivo principale della terapia è, ovviamente, quello di promuovere lo stato di guarigione del soggetto che andrà a sottoporsi alla cura.

Sicuramente un primo metodo d’intervento riguarda la chemioterapia; in questo caso le dosi di farmaco sono differenti per ogni singola situazione (anche se generalmente per i bambini il trattamento risulta essere più intensivo).

L’uso di farmaci chemioterapici adatti a contrastare questa tipologia di tumore, i cosiddetti antileucemici, cominciò a diffondersi fin dagli anni Cinquanta del Novecento e subì uno sviluppo progressivo fino ad arrivare al culmine negli anni Novanta e Duemila.

Il protocollo, in linea di massima, è articolato in quattro fasi: induzione (l’intento è quello di eliminare le cellule anomale), consolidamento (necessario a rafforzare ed a stabilizzare i risultati ottenuti nella prima fase), re-induzione (si usa la stessa combinazione farmacologica utilizzata nella prima fase ma organizzata secondo schemi differenti) e mantenimento. Caratteristica comune di tutte queste fasi è l’immissione del farmaco direttamente nel liquido cerebrospinale in modo che questo possa arrivare al sistema nervoso (cosa che non sarebbe possibile a causa della presenza della barriera emato-encefalica).

Facendo un  esempio è opportuno citare il protocollo ideato dal Northern Italian Leukemia Group. Questo è importantissimo perchè è adatto a soggetti appartenenti ad una grande fascia d’età. Come in genere la chemioterapia propone, questa viene svolta a cicli (sono otto) ed al termine del terzo è possibile andare a stimare le possibilità di recidiva attraverso opportuni esami svolti in laboratorio su un campione di midollo. I soggetti ad alto rischio saranno subito sottoposti a trapianto di midollo mentre gli altri completeranno tutti i cicli di chemioterapia previsti.

Negli ultimi anni sono stati sperimentati molti farmaci per quanto riguarda questo disturbo in età pediatrica.  Tra questi è importante citare: la clofarabina, il bortezomib e il dasatinib. L’obiettivo di queste proposte è quello di andare a colpire in modo selettivo dei costituenti peculiari dei blasti leucemici che si sono andati ad accumulare. Secondo studi recenti i risultati di queste ricerche sembrano dare speranza per quanto riguarda il futuro e fa pensare che le proposte terapeutiche appena studiate possano essere impiegati come prima scelta per andare a combattere la malattia.

Un’ulteriore ricerca è stata fatta andando a vedere i risultati che potevano dare nuove formulazioni di farmaci già impiegati andando a migliorarli dal punto di vista cinetico e dell’indice terapeutico (andando a rendere la sostanza meno tossica per l’organismo).

Uso delle cellule staminali del sangue

Ovviamente la chemioterapia non è l’unica strategia terapeutica possibile al momento. In caso ci si trovasse di fronte a soggetti giovani che non rispondono alle cure esiste la possibilità di eseguire un trapianto di cellule staminali del sangue che ha il fine di andare a sostituire quelle tumorali  (che vengono distrutte da interventi con chemioterapici ad alte dosi) con cellule che andranno a dare origine a cellule normali. Le cellule staminali possono essere prelevate da un familiare o da un altro oggetto che ha un grandissimo grado di affinità con il paziente.

Anticorpi monoclonali in terapia

Un farmaco molto importante per questa patologia è il rituximab. Questo è uno dei farmaci di riferimento per la leucemia linfoblastica acuta. Secondo i risultati dati dallo studio di fase III GRAALL-R 2005 è emerso che se questa sostanza viene utilizzata in un trattamento di chemioterapia intensiva aumenta la possibilità di sopravvivenza (fenomeno verificato in un gruppo di soggetti in età adulta) ed in più sembra essere ben tollerata.  Questi risultati hanno portato questa sostanza ad essere considerata come standard della terapia. 

Visto più nel dettaglio questo farmaco è un anticorpo monoclonale  chimerico che presenta proprietà anti-CD20  (fattore che viene espresso in quasi la metà dei casi di LLA).

Anche da Barcellona arrivano risultati incoraggianti. Proprio in questa sede è stato messo appunto un anticorpo monoclonale denominato blinatumomab che sembra essere il capostipite di una nuova classe di anticorpi bispecifici che hanno la capacità di indirizzare il sistema immunitario (in particolar modo va ad attivare i linfociti T) al contrasto delle cellule neoplastiche. Questo effetto è ricercato per il loro potere citotossico . Gli esiti dello studio sono stati incoraggianti sia nei pazienti adulti che nei bambini.

Riprogrammazione genetica dei linfociti T

Negli Stati Uniti , a New York, al Memorial Sloan-Kellering Cancer Center è stata sperimentata una nuova strategia terapeutica. Nel protocollo messo appunto  sono stati estratti i linfociti T  dal paziente facendo delle modifiche, una vera e propria riprogrammazione genetica, che li rende in grado di andare a colpire in modo selettivo le cellule tumorali.

Per prima cosa viene fatto un prelievo di sangue dal paziente che si dovrà sottoporre alla terapia. Questo campione, attraverso una macchina apposita viene filtrato e privato dei linfociti T su cui bisognerà andare ad intervenire con una tecnica di ingegneria genetica. A questo punto viene utilizzato un virus per trasportare all’interno delle cellule bianche (come un vero e proprio vettore) le informazione che queste dovranno andare ad acquisire.

Questa terapia innovativa è stata già usata sull’uomo, in particolare su un paziente di quasi sessanta anni, David Aponte. E’ stato scelto lui perchè il suo organismo non aveva dato alcun risposto al trattamento chemioterapico e pertanto sarebbe stato destinato a morire nel giro di poco tempo (massimo qualche mese).  I primi risultati sono stati straordinari in quanto il soggetto, dopo una sola settimana, risultava essere completamente guarito.  Nonostante questo, ovviamente,  Aponte (è stato eseguito su di lui anche il trapianto di midollo per via della fase sperimentale in cui si trova ancora la terapia) è stato sottoposto a molti esami al fine di andare a concretizzare la diagnosi che dovranno andare a dare una risposta positiva nel corso del tempo.  Tuttavia questa procedura è stata eseguita anche su altri due pazienti ma purtroppo non ha dato risultati paragonabili e al primo caso tanto che poi sono deceduti.

Un nuovo bersaglio terapeutico: Gfi 1

Studi di un certo spessore sono stati svolti anche in Canada da un gruppo di ricercatori a cui capo c’era il dottor Tarik Moroy. Questo grande esperto sembra essere arrivato a scoprire il vero e proprio tallone d’achille della patologia. Una volta individuato il bersaglio terapeutico (si tratta di una molecola, Gfi1) ha cercato di formulare una sostanza che potesse andare ad annientarla. Gfi1 da un punto di vista di meccanismo d’azione è in grado di andare ad inibire gli oncosopressori (questi, in condizioni fisiologiche, hanno il compito di andare ad inibire la formazione delle cellule tumorali) con conseguente aumento di cellule cancerogene. In studi eseguiti su specie animali è stato chiaramente dimostrato che la rimozione di Gfi1 è direttamente collegata alla scomparsa della malattia in questione.

Se questa nuova tecnologia fosse messa appunto anche sull’uomo non solo aumenterebbe la possibilità di sopravvivenza ma andrebbe anche a ridurre la richiesta di interventi chemioterapici e, con questi, l’insorgenza degli effetti collaterali collegati.

L-asparaginasi incapsulato in eritrociti umani

Altre ricerche ci arrivano dall’Orphan Europe che si occupa per lo più di effettuare studi su quelle che vengono comunemente definite malattie orfane. Questa struttura, a seguito di un accordo con Lrytech Pharma (spcietà che, come la precedente si occupa di malattie e patologie oncologiche rare) ha immesso nel mercato europeo un farmaco pensato apposta per LLA e per la leucemia mieloide acuta. Questa sostanza è L-asparaginasi che viene incapsulato in eritrociti umani. L’utilizzo del farmaco in questione sembra essere supportato dalla sua efficacia che risulta essere permanente nel tempo dalla richiesta di dosi minori (cosa che si riflette in una migliore tolleranza e minori effetti collaterali) rispetto ai farmaci classici.

Problemi legati alla ricerca

E’ importante tenere a mente che effettuare studi oncologici per quanto riguarda i tumori collegati all’età infantile non è mai semplice soprattutto dal punto di vista etico e medico-legale. Un ulteriore elemento di freno da parte delle grandi aziende farmaceutiche era legato al fattore economico. Le grandi industrie, infatti, non avviavano questa tipologia di studi perchè temevano che, dato il numero ristretto dei pazienti che potevano usufruire del farmaco, non avessero ricevuto un ritorno economico sufficiente a coprire i costi di sperimentazione.

Vantaggi delle nuove sperimentazioni e Centro di Monza

Studi di questo tipo, comunque, sono stati svolti anche in Italia a partire dal Centro di Monza. Questo istituto, fin dal 2005, si occupa di fare sperimentazione su  un numero sempre maggiore di farmaci di questo tipo. I chemioterapici innovativi (a cui non è ancora stata riconosciuta l’autorizzazione all’uso) qui studiati  sono moltissimi. Questo rappresenta una grande opportunità e una grande speranza per tutti i bambini seguiti da questa struttura.

Possibile insorgenza di effetti collaterali legati alla terapia

Dato che l’obiettivo di migliorare le percentuali di sopravvivenza è stato raggiunto ora si pone un’attenzione in più al controllo dell’insorgenza degli effetti indesiderati causati dalle varie tipologie di trattamento.

Un primo metodo di intervento in questo senso prevede la riduzione della posologia dei farmaci la cui assunzione era strettamente correlata all’insorgenza di altre tipologie di tumori oppure che sembravano essere causa di tossicità verso gli organi minando quindi il loro corretto funzionamento.

Un’altra strategia è aggiungere alla terapia farmacologica altri farmaci che hanno lo scopo di andare a ridurre gli effetti collaterali degli antileucemici.

Lo sviluppo di effetti indesiderati non dipende solamente dal farmaco ma anche dalle caratteristiche del paziente: età, sesso, etnia e, in generale, il corredo genetico. Per quanto riguarda l’età questo parametro vede sfavoriti, ancora una volta, i pazienti meno giovani anche se ci sono alcune eccezioni. Una di queste è rappresentata dalla possibilità d’insorgenza di osteonecrosi, diabete oppure un aumento della mortalità a causa dell’insinuarsi di processi infettivi.

Prognosi e speranze di sopravvivenza

Per quanto riguarda le speranze di sopravvivenza anche queste sono correlate a differenti fattori tra cui: l’età (sopra i 50 anni la prognosi non risulta essere particolarmente favorevole mentre il tasso di sopravvivenza nei pazienti in età pediatrica sembra essere molto migliorato nel corso degli ultimi anni), la conta dei globuli bianchi, la tipologia dei blasti presenti e la risposta al trattamento.

Secondo studi eseguiti nei primi anni del 2000 però la prognosi risulta più favorevole per tutti i pazienti adulti in quanto il livello di sopravvivenza è aumentato di circa il 10%; questo dato riguarda tutti i soggetti di sesso maschile (prima era il sesso sfavorito) facendogli dunque raggiungere lo stesso livello di sopravvivenza delle donne.

Questi dati riguardanti le speranze di sopravvivenza sono stati forniti in modo preciso da un centro di ricerca tedesco (Centro Tedesco per la ricerca sul Cancro di Heidelberg) in cui sono stati analizzati più di 1000 pazienti adulti ed hanno confrontato i dati con più di 2000 pazienti americani.  Oltre a questo sono stati controllati in modo scrupoloso anche i dati che riguardano il periodo di tempo compreso tra il 2002 ed il 2006 in entrambi i Paesi al fine di quantificare cambiamenti e miglioramenti.

Ricadute

Esattamente come in altre tipologie di tumore anche in questo caso possono venire a presentarsi dei casi in cui si ha una ricaduta. In questa situazione i blasti ritornano nuovamente a formarsi in modo incontrollato andando a creare degli accumuli e facendo, di per sè, ritornare la malattia.

Si tratta di una situazione che ha un impatto negativo (sia nel caso di un bambino che di un adulto) perchè sta a significare che nonostante le cure, talvolta anche molto debilitanti, non hanno dato i risultati sperati.

Questa situazione può essere la conseguenza di diversi fattori ma la più accreditata è quella che vede le cellule che erano rimaste quiescenti essere rimesse nuovamente in circolo. Questa situazione, al giorno d’oggi, grazie allo studio della malattia residua minima è stata ridotta in quanto con questa è possibile andare ad individuare ed a riconoscere anche piccolissime quantità di cellule tumorali.

In questo caso la prognosi non è necessariamente negativa per cui il paziente non si deve assolutamente scoraggiare. Quello che bisogna fare è cambiare strategia d’intervento terapeutico ed andare a ricreare un protocollo cucito su misura per il soggetto in questione.  E’ però importante ricordare che in caso di ricadute precoci diventa indispensabile andare ad eseguire un trapianto di midollo osseo.

Il rischio di ricaduta può essere determinato andando ad analizzare particolari caratteristiche che il tumore manifesta già al suo esordio e come questo risponde ai primi trattamenti terapeutici che va a ricevere. Ad ogni soggetto verrà attribuita una categoria di rischio. I pazienti da tenere maggiormente sotto controllo sono: quelli che non rispondono al prednisone, quelli che manifestano una quantità di blasti in percentuale sopra il 25% (parametro che viene ricavato da un’analisi del midollo) dopo il quindicesimo giorno, quelli che presentano una mancata remissione midollare completa dopo il trentatreesimo giorno in cui si sta seguendo la terapia di induzione e quelli a cui la malattia, già dall’esordio, subisce delle traslocazioni.

Concetto di guarigione in questa tipologia di pazienti

E’ molto interessante andare ad analizzare cosa, in questa  tipologia di pazienti, viene inteso con questo termine. La guarigione assume un significato globale che, oltre che dal punto di vista medico, tocca anche il lato psicologico al fine di superare il trauma lasciato dalla malattia.

Dopo un tempo di circa sei mesi si cerca di riportare il malato al precedente ritmo quotidiano che aveva precedentemente alla diagnosi. Questo diventa importantissimo soprattutto nel caso in cui, il diretto interessato sia un bambino.

Speranze ed obiettivi per il futuro

A termine del protocollo di trattamento la maggior parte dei pazienti è sottoposta ad un regime di mantenimento che prevede, generalmente, farmaci come il metotrexato. Questa sorta di profilassi ricopre un arco temporale di circa tre anni ma, se il soggetto è sottoposto ad un protocollo intenso può durare anche per minor tempo.

Con questo tipo di strategia d’intervento il paziente ha una possibilità di molto inferiore di imbattersi in un caso di recidiva nel primo anno di sospensione della terapia. Grazie a questo dato incoraggiante, al termine, i pazienti, in linea teorica, potrebbero considerarsi in uno stato di guarigione ottimale.

condividi articolo

Condividi su facebook
Condividi su google
Condividi su twitter
Condividi su linkedin
Condividi su pinterest
Condividi su print
Condividi su email